GLP-1의 무한 용도 확장
릴리 티르제파티드 수면무호흡증 치료 입증
GLP-1 당뇨병에서 비만, 지방간염까지
노보노디스크 위고비 심부전 치료 인정
체중 감량 약물이 수면 무호흡증 치료에 효과적일 수 있다는 연구 결과가 나왔다.
미국 제약사 일라이릴리는 2년간의 임상 연구를 통해 티르제파티드가 비만 성인의 폐쇄성 수면 무호흡증 심각도를 최대 2/3까지 줄일 수 있는 것을 확인했다고 17일(현지 시각) 밝혔다.
릴리는 이 연구 결과를 지난 11일 미국에서 열린 미국당뇨병협회 연례 회의에서 발표했고, 올해 상반기 미국 식품의약국(FDA)에 티르제파티드를 수면 무호흡증 치료제로 허가 받기 위해 신청할 계획이다.
티르제파티드는 젭바운드와 마운자로 브랜드로 체중 감량과 당뇨병 치료제로 사용되는 글루카곤펩타이드(GLP)-1 계열 의약품이다. GLP-1은 인슐린 분비를 촉진하고 췌장 글루카곤의 분비를 억제해 혈당과 식욕을 조절하는 호르몬이다. 사람이 음식을 먹으면 몸속 혈당이 일시적으로 오르는데, GLP-1 유사체를 투약해 혈당과 식욕을 막는다. 노보노디스크의 위고비(체중 감량)와 오젬픽(당뇨병)이 GLP-1 의약품이다.
수면 무호흡증은 수면 중에 기도가 막히면서 10초 이상 호흡이 중단되는 현상이 반복되는 질환이다. 수면무호흡증은 비만이거나 목젖이 늘어져 있을 때, 편도선과 혀가 커져 공기가 목구멍을 통해 기도로 넘어가기 힘들 때 생긴다.
코골이, 두통, 졸림 등이 주된 증상이며, 심혈관계 질환으로 이어질 가능성이 높다. 수면 무호흡증이 생기면 삶의 질이 현저히 떨어지지만, 아직 이렇다 할 치료제가 없다. 수면 무호흡증으로 진단을 받으면 입속에 공기를 불어 넣어 기도가 폐쇄되는 것을 막는 양압(CPAP)기를 처방 받는다. 하지만 양압기를 착용하고 잠을 자는 것이 불편해서, 대부분 환자가 치료를 포기한다.
릴리는 양압기 치료를 받는 수면무호흡증 비만 성인 환자를 티르제파티드 투약군과 위약군으로 나눠서 52주 동안 투약한 결과, 티르제파티드 투약군은 시간당 기도 폐색이 30.4건이 줄어든 반면, 위약군은 6.0건 줄어드는 데 그쳤다. 같은 기간 티르제파티드 투약군의 체중은 평균 20.1%가 줄었고, 위약군은 2.3% 감소했다. 양압기를 쓰지 않는 환자를 대상으로 한 별도 연구에서는 티르제파티드 투약한 환자의 시간당 기도 폐색 건수가 30.4건 줄었다.
릴리는 티르제파티드를 수면 무호흡증 치료제로 승인받으면, 의료보험 급여 보장을 확대할 수 있을 것으로 기대한다. 미국의 국가의료보험인 메디케어와 메디케이드는 최근 심장병 등을 관리하는 목적이라면 체중 감량 신약을 급여로 보장할 계획이라고 밝혔다. 미국에서 티르제파티드의 한 달 약값은 1060달러(146만원)에 이른다.
릴리와 노보노디스크는 GLP-1 약물을 지방간 치료제로도 연구하고 있다. 위고비는 지난달 미국 FDA로부터 심혈관 질환과 심장마비 뇌졸중 위험을 줄이는 데 도움이 된다는 내용으로 추가 승인을 받았다. 이에 따라 메디케어 파트 D 플랜에 가입한 미국인은 위고비에 보험 혜택을 받게 됐다.
릴리의 제품 개발 담당 수석 부사장인 제프 에믹은 “미국 성인 가운데 최대 8000만 명이 폐쇄성 수면 무호흡증을 앓고 있으며, 이 가운데 약 4분의 1은 증상이 심각한데도 진단이나 치료를 받지 못하고 있다”며 “티르제파티드는 이 기저 질환에 대한 최초의 의약품 치료법이 될 가능성이 있다”고 말했다. 릴리의 주가는 이날 0.5% 상승했다.
참고 자료
현대 임상시험(Contemporary Clinical Trials) DOI: https://doi.org/10.1016/j.cct.2024.107516
폐쇄성 수면 무호흡증 치료를 위한 Tirzepatide: SURMOUNT -OSA 3상 시험의 이론적 근거, 설계 및 샘플 기본 특성
키워드
1 . 배경
폐쇄성 수면 무호흡증(OSA)은 많은 국가에서 유병률이 높은 흔한 질병입니다[ 1 ]. 위스콘신 수면 코호트(Wisconsin Sleep Cohort) 연구에서는 저호흡증(혈액 산소 포화도 4% 감소)을 정의하기 위해 SURMOUNT-OSA 연구와 동일한 진단 역치를 사용하여 미국에서 30~70세 여성의 17.4%, 남성의 33.9%가 저호흡증을 앓고 있는 것으로 추정했습니다. 수면 시간당 5~14.9건의 무호흡-저호흡 지수(AHI)로 정의되는 최소한 가벼운 OSA인 반면, 여성의 5.6%와 남성의 13.0%는 중등도(AHI 15~29.9건/h) 또는 중증(AHI)을 나타냈습니다. AHI ≥30개 이벤트/시간) OSA [ 2 , 3 ]. OSA는 비만 유행과 인구 고령화로 인해 유병률이 증가하고 있습니다[ 1 ]. 비만은 OSA 발생의 주요 위험 요소이지만, 비만 관련 OSA의 기본 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만 혀 지방 증가와 관련이 있을 수 있습니다[ 4 , 5 ]. 체중 감량은 질병을 수정하므로 일부 OSA 환자에게 효과적인 개입입니다[ 6 , 7 ]. 그러나 임상 실습에서 생활 방식 중재만으로 체중 감량을 달성하고 유지하는 것은 어려울 수 있습니다. 비만 수술은 비만 관련 OSA에 유리한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 하지만 수술의 위험과 비용이 일부 환자에게는 방해가 될 수 있습니다. 비만에 대한 약물요법은 이 분야의 발전을 기반으로 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 그러나 기존 치료법과 직접 및 간접 비용 비교를 포함하여 비만 및 OSA 환자의 최적 관리에 관한 결정적인 데이터가 부족합니다.
OSA 환자의 체중 감소는 여러 가지 이유로 유익할 가능성이 높습니다[ 8 , 9 ]. 체중 감소, 특히 상기도(특히 혀와 연구개 지방) 및 복부 주변의 과도한 지방과잉은 호흡 사건의 빈도와 산소 불포화 정도에 따라 OSA 심각도를 개선할 것으로 예측됩니다[ 10 , 11 ]. 또한 OSA 환자의 체중 감량은 고감도 C 반응성 단백질(hsCRP), 혈압, 인슐린 저항성 및 기타 요인을 포함한 심장대사 위험 지표를 개선할 수 있습니다[ 12 ]. 더욱이, 체중 감량은 종종 삶의 질, 피로, 졸음, 에너지 수준, 우울증 및 전반적인 웰빙 감각과 같은 환자 보고 결과(PRO)를 개선합니다[ 13 ]. 따라서 비만 관련 OSA를 앓고 있는 사람들에게는 체중 감소를 개선하는 전략이 바람직할 수 있습니다[ 14 ].
Tirzepatide는 장기간 작용하는 포도당 의존성 인슐린 친화 폴리펩티드(GIP) 수용체이자 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 작용제입니다[ 13 ]. Tirzepatide 치료 는 선택적 GLP- 1 수용체 작용제에서 관찰 된 것과 비교 하여 제2형 당뇨병 환자의 탄수화물, 지질 대사 및 체중 조절을 향상 시킵니다 . 비만 또는 과체중 참가자를 대상으로 한 SURMOUNT-1 및 SURMOUNT-2 연구 결과에 따르면 제2형 당뇨병이 없는 참가자와 있는 참가자에서 각각 최대 22.5% 및 15.7%의 평균 체중 감소가 나타났습니다. Tirzepatide는 성인 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절 및 만성 체중 관리를 위한 저칼로리 식이요법 및 신체 활동 증가의 보조제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았습니다. 그러나 비만인의 OSA 관리에서 티르제파티드의 역할은 연구되지 않았습니다.
이러한 개념적 프레임워크를 기반으로 SURMOUNT-OSA는 OSA 및 비만이 있는 참가자의 티르제파티드 치료가 AHI에서 평가한 OSA 심각도에서 임상적으로 의미 있는 개선을 가져올 수 있는지 조사할 것입니다. 또한, 이 시험에서는 비만 관련 OSA가 있는 참가자에 대한 티르제파티드 치료의 보다 포괄적인 영향을 결정하기 위해 질병 부담 및 기타 임상적으로 관련된 결과 측정과 관련된 PRO를 평가할 것입니다.
2 . 행동 양식
2.1 . 연구 설계 및 참가자
SURMOUNT-OSA는 다기관, 무작위, 평행군, 이중 맹검, 위약 대조 3상 연구로, 주 1회 최대 내약 용량(MTD; 10 또는 15 mg)에서 위약과 비교하여 티르제파티드의 효능과 안전성을 평가합니다. 비만(체질량 지수[BMI] ≥30kg/m 2 ) 및 중등도 내지 중증 OSA(수면다원검사에서 AHI ≥15건/시간)가 있는 참가자. 연구 설계는 2개의 개입별 부록(ISA)에 설명된 2명의 참가자 모집단을 조사하는 바구니형 마스터 프로토콜입니다. ISA-1에는 양압기도압(PAP) 요법을 사용하고 싶지 않거나 사용할 수 없는 234명의 참가자가 포함되고, ISA-2에는 스크리닝 당시 최소 3개월 동안 PAP 요법을 사용했으며 그 동안에도 PAP 요법을 계속할 계획인 235명의 참가자가 포함됩니다. 연구( 그림 1 ). 본 임상시험은 ClinicalTrials.gov
그림 1 연구 디자인.
약어: ISA , 중재별 부록; MTD , 최대 허용 용량; PAP , 기도 양압; QW , 매주 1회
적격 참가자는 중등도에서 중증 OSA, BMI ≥30kg/m 2 , 체중 감량을 위한 식이요법 노력에 1회 이상 자가 보고한 실패한 경험이 있는 18세 이상의 성인입니다. 제외 기준에는 제1형 또는 제2형 당뇨병 병력과 스크리닝 전 3개월 이내에 자가 보고한 체중 변화 > 5kg이 포함됩니다. 추가 시험 자격 기준은 표 1 에 나와 있습니다 . OSA는 남성에게 더 흔하므로, 충분한 여성 참여를 보장하기 위해 임상시험에서는 남성 등록을 약 70%로 제한했습니다.
| 주요 포함 기준 | |
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| 당뇨병 관련 | |
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| OSA 관련 | |
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| 비만 관련 | |
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약어: ALP , 알칼리성 포스파타제; ALT , 알라닌 아미노트랜스퍼라제; DBP , 확장기 혈압; CHF , 울혈성 심부전; C-SSRS , 컬럼비아-자살 심각도 등급 척도; eGFR , 추정 사구체 여과율; GLP-1 RA , 글루카곤 유사 펩티드 1 수용체 작용제; MEN2 , 다발성 내분비 종양 2형; MI , 심근경색; MTC , 갑상선 수질암; NYHA , 뉴욕심장협회; OSA , 폐쇄성 수면 무호흡증; PCOS , 다낭성 난소 증후군; SBP , 수축기 혈압; ULN , 정상 상한; V1 , 방문 1; V2 , 방문 2.
임상시험은 우수임상진료지침과 헬싱키 선언의 원칙에 따라 수행되고 있습니다. 각 참여 사이트에 대해 독립 윤리 위원회 또는 기관 검토 위원회 승인을 받았습니다. 모든 참가자는 임상시험에 참여하기 전에 서면 동의서를 제공했습니다.
2.2 . 절차
모든 참가자는 연구 기간 동안 생활 방식 중재를 받습니다. 여기에는 경험이 풍부한 의료 전문가가 제공하는 정기적인 라이프스타일 상담 세션이 포함되며, 가이드라인에 따라 하루 500kcal의 적자와 주당 최소 150분의 신체 활동을 통해 건강하고 균형 잡힌 식사에 중점을 둡니다[ 19 ].
SURMOUNT-OSA 연구에서는 주 1회 피하 투여로 MTD(10 또는 15mg)의 티르제파티드를 평가하고 있습니다. 참가자가 MTD(10 또는 15mg)에 도달할 때까지 티르제파티드 시작 용량을 주 1회 2.5mg으로 4주 간격으로 2.5mg씩 증량합니다. 초기 20주 확대 기간 이후 참가자는 추가 32주 동안 MTD를 유지합니다( 그림 1 ). 참가자가 MTD를 달성할 수 있는 더 큰 기회를 허용하기 위해 무작위 배정 후 처음 24주 동안 용량 감소 및 재단계화가 허용됩니다. 식이 상담, 증상 치료 또는 1회 용량에 대한 일시적인 약물 중단과 같은 다른 완화 조치가 실패한 경우 위장 증상 관리를 위해서만 단계적 단계 확대 및 후속 단계적 단계 확대가 허용됩니다. 10mg 용량을 견딜 수 없는 참가자의 경우 연구 약물이 중단됩니다. 무작위 배정 후 24주를 초과하는 용량 조정은 허용되지 않습니다. 이 시험 기간 동안 BMI 22kg/m 2 이하 에 도달하면 남은 시험 기간 동안 칼로리 부족 없이 권장 에너지 섭취량이 다시 계산됩니다. BMI가 18.5kg/m 2 이하 에 도달하면 연구 약물을 중단합니다.
치료 중단은 참가자 또는 조사자가 결정합니다. 치료 중단에 대한 임상적 고려사항에는 금지된 약물의 시작, 환자가 견딜 수 없는 위장 증상, 상당히 높은 칼시토닌 수치, 제1형 당뇨병 진단, 췌장염, 악성 종양, 주요 정신 질환 또는 사고 임신이 포함됩니다. 이중 맹검 치료 기간 동안 연구 약물을 영구적으로 중단한 참가자는 계획된 모든 효능 및 안전성 측정을 수집하기 위해 예정된 모든 연구 방문에 계속 참석하도록 권장됩니다.
스크리닝 및 치료 후 추적 기간을 포함하여 각 참가자의 예상 총 연구 참여 기간은 스크리닝 4주, 치료 52주, 치료 후 추적 4주를 포함하여 60주입니다( 그림 1 ).
운영위원회는 주저자(Atul Malhotra)를 위원장으로 하고, 공동저자를 포함한 기타 구성원이 참여하는 학계/산업 파트너십으로 구성되었습니다. 위원회는 연구 수행 및 문제 발생 시 문제 해결에 관한 결정을 내리기 위해 연구 설계 및 실행 전반에 걸쳐 회의를 계획했습니다. 운영 위원회는 모든 데이터에 대해 눈을 멀게 했으며 독립적인 데이터 모니터링 위원회(DMC)가 만나 눈가림이 해제된 데이터를 검토했습니다. DMC는 비맹검 시험 데이터를 6개월 단위로 임시적으로 검토하고 평가하고 있습니다. 목표는 연구 참가자의 안전을 보호하고 유익성-위해성 균형을 평가하며 임상시험 지속, 수정 또는 종료에 대한 권장 사항을 제공하는 것입니다.
2.3 . 목표와 끝점
SURMOUNT-OSA 시험의 일차 목적은 치료 52주 후 MTD에서 티르제파티드가 식이 요법과 운동의 보조제로 투여되는 위약과 비교하여 중등도에서 중증 OSA가 있는 참가자의 AHI 감소에 있어 우월함을 입증하는 것입니다. 그리고 비만. AHI는 수면다원검사와 ISA-2 참가자의 PAP 치료 중단 7~9일 후에 측정됩니다. AHI의 변화는 메디케어 및 메디케이드 서비스 센터 기준에 따라 측정됩니다. 즉, 저호흡은 기준선과 비교하여 흉복부 운동 또는 기류가 30% 이상 감소하고 10초 이상 지속되는 모든 비정상적인 호흡 사건으로 간주됩니다. 4% 산소 불포화.
주요 2차 목표(제1종 오류에 대해 제어됨)에는 AHI의 변화율이 포함됩니다. FOSQ(Functional Outcomes of Sleep Questionnaire) 짧은 버전(FOSQ-10) 점수 및 FOSQ 긴 버전(FOSQ-30) 경계 및 활동 수준 하위 척도 점수의 변화(승률 1을 사용하여 계층적 순서로 평가됨 ) AHI 및 OSA 완화 또는 경미한 무증상 OSA의 의미 있는 변화를 달성한 참가자의 응답자 분석; 수면 무호흡증 특정 저산소 부담(SASHB)의 변화; 체중, 염증 상태, 수축기 혈압의 변화. 다른 2차 목표에는 질병 관련 PRO, 심장 대사 바이오마커 및 액티그래피 측정이 포함됩니다( 표 2 ).
| 주요 목표 | 엔드포인트 |
| MTD(10 또는 15mg)의 티르제파티드 QW가 AHI의 평균 감소에 있어 위약보다 우수하다는 것을 입증하기 위해 | 기준선에서 52주차까지 AHI 변화(사건/시간) |
| 주요 2차 목표 (제1종 오류에 대해 제어됨) | 엔드포인트 |
| MTD(10 또는 15mg)의 티르제파티드 QW가 다음과 같은 측면에서 위약보다 우수하다는 것을 입증하기 위해: | 기준선부터 52주차까지: |
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| 기타 보조 목표 | 엔드포인트 |
| MTD(10 또는 15mg)의 티르제파티드 QW가 다음과 같은 측면에서 위약보다 우수하다는 것을 입증하기 위해: | 기준선부터 52주차까지: |
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| 탐색 목표 | 엔드포인트 |
| MTD(10 또는 15mg)의 티르제파티드 QW가 다음과 같은 측면에서 위약보다 우수하다는 것을 입증하기 위해: | 기준선부터 52주차까지: |
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약어: AHI , 무호흡-저호흡 지수; 혈압 , 혈압; DBP , 확장기 혈압; EQ-5D-5L , EuroQol 5차원 5레벨; EQ-VAS , EuroQol 시각적 아날로그 척도; ESS , 엡워스 졸음 척도; FOSQ-10 , 수면 설문지의 기능적 결과 간략 버전; FOSQ-30 , 수면 설문지의 기능적 결과 긴 버전; HDL , 고밀도 지질단백질; hsCRP , 고감도 C 반응성 단백질; MTD , 최대 허용 용량; OSA , 폐쇄성 수면 무호흡증; PGIC , 변화에 대한 환자의 전반적인 인상; PGIS , 심각도에 대한 환자의 전반적인 인상; PRO , 환자 보고 결과; PROMIS , 환자 보고 결과 측정 정보 시스템; QW , 매주 1회; SASHB , 수면 무호흡증 관련 저산소증 부담; SBP , 수축기 혈압; SF-36v2 , 약식 36 건강 설문조사 버전 2.
- ㅏ
52주차에 기도 양압 중단이 혈압 평가를 혼란스럽게 할 수 있기 때문에 혈압은 48주차에 평가됩니다.
치료 중단으로 이어지는 사건, 독립적인 판결을 위한 사건, 추가 데이터 수집이 필요한 사건을 포함하여 심각도에 관계없이 모든 부작용은 연구자가 보고할 수 있습니다. 모든 이상사례 및 판정 결과는 통계학, 수면의학, 심장학, 내분비학 등 관련 전문 분야의 전문가로 구성된 독립적인 DMC에 의해 검토됩니다.
2.3.1 . 주목할만한 분석 및 하위 연구
2.3.1.1 . 목의 해부학과 신체 구성
상기도 주변 조직의 지방 침착은 상기도 붕괴에 직접적으로 기여합니다[ 20 ]. 비만은 내장 지방을 포함한 복부 지방량의 증가와 기댄 자세로 인해 폐 용적이 현저하게 감소하기 때문에 특히 수면 중에 존재하는 저장성 기도에서 상기도 협착에 간접적으로 기여합니다[ 21 ]. 무호흡증이 없는 비만 환자에 비해 무호흡증과 비만 환자의 혀 지방이 증가하는 것으로 나타났으며, 이는 비만과 수면 무호흡증의 연관성을 설명하는 데 도움이 됩니다[ 22 ]. 더욱이, 체중 감소에 따른 혀 지방량의 감소는 OSA 환자의 AHI 감소와 유의미한 상관관계가 있는 것으로 관찰되었습니다[ 11 ]. 상기도 영상은 OSA의 생체역학적 기초와 체중 감소를 포함한 다양한 치료 중재의 효능을 뒷받침하는 메커니즘에 대한 중요한 통찰력을 제공합니다.
SURMOUNT-OSA의 자기공명영상(MRI) 부록은 약 50명의 참가자 표본을 대상으로 혀, 연구개, 익상근, 측면의 지방 부피 및 지방 함량(%)뿐만 아니라 절대 조직 부피의 변화를 탐색하고 있습니다. 인두벽, 목, 턱밑 부위. 이 부록에서는 전체, 내장 및 피하 복부 지방 조직 부피의 변화도 조사하고 있습니다. MRI 스캔은 52주 치료 개입 전후에 수행됩니다.
2.3.1.2 . 관심 있는 수면다원검사 측정
수면 무호흡증 특정 저산소증 부담은 사건 전 기준선으로부터 산소 불포화 곡선 아래 호흡 사건 관련 면적을 측정하여 결정됩니다. 따라서 이 지표는 OSA 관련 수면 장애 호흡으로 인한 간헐적 저산소증의 누적 부담을 나타냅니다. 수면 무호흡증 관련 저산소증 부담은 중요한 위험 요인과 동반 질환을 고려한 후 OSA 관련 심혈관 질환 사망률, 전체 사망률 및 심부전 사고를 강력하게 예측합니다[ 23] , [24] , [25] ]. ISAACC 무작위 대조 시험에 대한 최근 사후 분석에서는 저산소 부담이 높은 사람들을 치료하면 장기적인 심혈관 질환의 위험이 감소하는 것으로 나타났습니다[ 26 ].
OSA 중증도 예측 인자로서의 역할을 고려할 때, 수면 무호흡증 특정 저산소증 부담은 SURMOUNT-OSA의 수면다원검사 판독값을 통해 평가됩니다. 이 연구에서는 티르제파티드 관련 저산소 부담 개선을 평가하고, 수면 무호흡증 관련 저산소 부담 변화와 수면, 호흡, 심대사 지표 및 PRO에서 감지된 변화의 상관관계를 분석할 예정입니다.
수면 무호흡증 내형 특성(인두 허탈성, 근육 보상, 루프 이득 및 각성 역치)에 대한 수면다원검사 추정치는 수면다원검사 데이터[ [27] , [28] , [29] ] 에서 계산되어 다음을 탐색합니다.
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Tirzepatide의 내인성 메커니즘. 티르제파티드 및 이와 관련된 체중 감소는 인두 붕괴성 이상의 생리학적 작용 메커니즘을 가질 수 있습니다. 예를 들어, 비만은 루프 이득 증가(과도한 호흡 조절 조절)와 관련이 있습니다[ 30 ]. 이 연구는 치료 대 위약(치료 대 기준선 대 위약, PAP 유무에 따라 평가)의 각 내인형 특성의 변화를 정량화하여 후보 생리학적 메커니즘을 식별할 것입니다.
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Tirzepatide에 대한 반응자의 특성 식별. 엔도타입 특성에 대한 기준 데이터를 사용하여, 티르제파티드에 대한 더 큰 반응과 관련된 특성을 평가하기 위해 다변량 분석이 사용될 것입니다.
엔도타입 특성의 일차 분석에는 수면다원검사 비압 기류 신호의 정량적 자동 분석이 포함됩니다. 간략하게, 각 연구는 보정되지 않은 호흡별 환기 신호(1회 호흡량 × 호흡수)가 선형화된 비압 데이터에서 파생되는 7분 창(2분 중첩)으로 나뉩니다. 각 창에 대해 예상 환기 구동 신호가 도출됩니다(이벤트 중 환기 감소를 복구 기간 동안 구동 증가로 변환하는 모델을 사용하여 최소 제곱 적합). 모델은 루프 이득의 수치적 추정치를 제공합니다. 비급속 안구 운동 수면 단계 동안의 이벤트를 포함하는 사용 가능한 창의 중앙값은 각 연구를 요약하는 데 사용됩니다. 또한, 각성 역치는 수면 각성 이전의 환기 구동의 중앙값으로 간주됩니다. 붕괴성은 정상적인 환기 구동에서 관찰된 환기의 중앙값으로 간주됩니다(낮은 값은 더 큰 붕괴성을 반영합니다. 즉, 환기가 0이면 완전한 붕괴입니다). 환기 구동이 각성 역치 수준에 도달할 때 관찰되는 환기 증가(정상 구동에서)로 보상이 이루어집니다.
2.3.1.3 . 가정 수면 무호흡증 검사(HSAT) 및 액티그래피
WatchPAT® 300(ZOLL® Itamar®, 미국 조지아주 애틀랜타)은 손가락 끝의 동맥 박동량 변화를 비침습적으로 측정하는 말초 동맥 안압계를 기반으로 작동하는 HSAT 모니터입니다. WatchPAT 300은 성인과 12세 이상 어린이의 수면 무호흡증 진단을 위한 의학적 적응증으로 FDA 승인을 받았습니다. WatchPAT과 수면다원검사를 동시에 기록하는 동안 호흡 장애 지수, AHI 및 산소 불포화 지수의 높은 상관 관계를 입증하는 수많은 검증 연구에도 불구하고(호흡 장애 지수, r = 0.879, AHI, r = 0.893, 산소 불포화 지수, r = 0.942), OSA 심각도 추적을 위해 승인된 HSAT 모니터는 없습니다[ 31 ].
SURMOUNT-OSA의 ISA-1(PAP 배경 요법이 없는 참가자)은 WatchPAT 300을 사용하여 4주차와 12주차에 치료 시작 후 호흡 사건 지수의 초기 치료 관련 변화를 탐색하고 있습니다. 호흡 사건 지수는 다음과 병행하여 측정됩니다. 기준선, 20주차, 52주차의 수면다원검사 AHI 측정. 이러한 데이터는 OSA 심각도 추적에 있어서 WatchPAT 300과 수면다원검사의 정확성과 신뢰성에 대한 중요한 증거를 제공할 것으로 예상됩니다.
액티그래피(Actigraphy)는 움직임 모니터링을 통해 활동 패턴을 추정하는 비침습적 방법입니다. 손목에 착용하는 작은 시계 크기의 장치로 수집된 총 운동 활동에 대한 데이터는 이후 장치별 알고리즘을 사용하여 데이터 포인트(예: 각성 또는 수면 시간)로 변환됩니다. 액티그래피 데이터는 전통적인 임상 결과 평가를 보완하는 유용한 객관적 척도가 될 가능성이 있습니다(Ebony Dashiell-Aje, US FDA).
SURMOUNT-OSA는 6축 로깅 가속도계 장치(AX6, Axivity, 영국 뉴캐슬 어폰 타인 소재)를 통해 연구의 기준선, 종료점 및 기타 3개 시점에서 두 ISA에 대한 액티그래피 데이터를 수집하여 주간 평균 변화를 추적하고 있습니다. 수면 시간, 일일 걸음 수, 평균 가속도. 이러한 데이터는 참가자 기능의 변화를 평가할 때 기존 PRO 데이터를 보완할 것으로 예상됩니다.
2.4 . 통계적 고려사항
티르제파티드의 효능 및 안전성 평가를 안내하는 마스터 프로토콜은 2개의 ISA로 구성됩니다( 섹션 2.1 . 연구 설계 및 참가자 참조). 각 ISA 내에서 참가자는 매주 1회 티르제파티드(MTD 10 또는 15mg) 또는 위약 치료를 받도록 1:1로 무작위로 배정됩니다. 무작위 배정은 국가/지역, 기준선 AHI(중등도 또는 중증) 및 성별에 따라 계층화됩니다.
두 ISA의 표본 크기는 공통 표준을 사용하여 위약과 비교하여 50% 개선을 가정할 때 0.05의 양면 알파 수준에서 AHI의 기준선 대비 평균 백분율 변화에 대해 위약에 대한 티르제파티드의 우월성을 입증하는 최소 90% 검정력을 제공합니다. 편차는 50%이고 참가자의 최대 25%가 각 부문에서 연구 약물을 중단했습니다.
각 ISA에 대해 티르제파티드 대 위약의 우월성을 평가하고 2가지 추정치, 즉 치료 요법 추정치 및 효능 추정치에 맞춰 조정합니다. 두 추정치 모두에 대해 관심 모집단은 적격성 기준을 충족하고 연구 약물을 1회 이상 투여받은 개인이며, 1차 종료점은 52주차 AHI의 기준선 대비 변화이고, 모집단 요약은 평균 변화의 차이입니다. 기준선부터 52주차까지 tirzepatide와 위약 간의 AHI. 치료 요법 추정의 경우, 치료 조건은 연구 약물 준수 또는 개시와 관계없이 잠재적인 용량 중단 및 수정을 허용하는 무작위 치료입니다. 유효성 추정을 위해 치료 조건은 잠재적인 용량 중단 및 수정을 허용하는 무작위 치료입니다. 연구 약물의 영구 중단의 병발 사건(ICE)은 치료 요법 추정치에 맞춰진 분석에서 치료 상태의 일부로 간주됩니다. 따라서 사용 가능한 모든 유효한 AHI 값이 분석에 사용됩니다. 효능 추정치에 맞춰진 분석을 위해 ICE는 참가자가 무작위로 할당된 치료를 52주 동안 유지하는 것처럼 ICE 후 AHI를 가정하는 가상 전략을 사용하여 처리됩니다.
1차 종료점을 반응 변수로, 치료 및 계층(통합 국가/지리적 지역 및 성별)을 고정 효과로, 기준선 AHI를 공변량으로 하는 공분산 모델 분석이 분석에 사용됩니다.
주요 2차 평가변수는 제1종 오류율에 대해 통제되며 AHI의 기준치로부터의 변화를 포함합니다. FOSQ 2 3 점수 의 변화에 따른 PRO의 계층적 평가 ; OSA 완화 또는 경미한 무증상 OSA(AHI < 5 또는 AHI = 5–14, ESS ≤ 10)를 달성한 환자 중 AHI 및 반응자 분석에서 임상적으로 의미 있는 ≥50% 변화; 체중, hsCRP 및 SBP의 기준선 대비 변화.
삼 . 인구통계 및 기본 특성
표 3 에서 볼 수 있듯이 , 등록된 참가자는 평균 연령 49.7세, 평균 BMI 38.8kg/m 2 (클래스 1과 거의 고르게 분포) , 30.3% 여성으로 구성되어 일반적인 임상 실습에서 OSA 환자를 반영하는 인구통계 및 특성을 가지고 있습니다. , 2급 비만, 3급 비만) [ 2 ]. 참가자는 아시아인 17.5%, 흑인 5.2%, 아메리카 인디언 또는 알래스카 원주민 8.1%, 히스패닉/라틴계 민족 36.2% 등 다양한 인종 및 민족 배경을 갖고 있습니다. 지역적으로 환자의 32.0%는 북미 출신, 31.8%는 남미 출신, 14.8%는 유럽 출신, 21.4%는 아시아/태평양 출신입니다. 50.1건/시간의 평균 AHI는 대부분의 참가자(65.3%)가 심각한 OSA 진단을 받은 것과 일치합니다. 참가자들은 기준선에서 약간 졸렸으며 평균 ESS 점수는 10.3이었습니다. 기본 동반질환은 당뇨병 전단계(61.7%), 고혈압(76.3%), 이상지질혈증(83.4%)을 포함하여 이 환자 집단(당뇨병 참가자 제외)에서 전형적이었습니다[ 32 ].
| 매개변수 | 합계( N = 459) |
|---|---|
| 나이, 년 | 49.7 (11.4) |
| <50 | 221 (48.1%) |
| ≥50 | 238 (51.9%) |
| 여성 | 139 (30.3%) |
| 경주 | |
| 아메리칸 인디언 또는 알래스카 원주민 | 37 (8.1%) |
| 아시아 사람 | 80 (17.5%) |
| 흑인 또는 아프리카계 미국인 | 24 (5.2%) |
| 하얀색 | 316 (69.0%) |
| 다수의 | 1 (0.2%) |
| 없어진 | 1 (0.2%) |
| 민족성 | |
| 히스패닉 또는 라티노 | 166명 (36.2%) |
| 히스패닉이나 라틴계가 아님 | 288명 (62.7%) |
| 보고되지 않음 | 5 (1.1%) |
| 지역 | |
| 북아메리카 | 32.0% |
| 남아메리카 | 31.8% |
| 유럽 | 14.8% |
| 아시아 태평양 | 21.4% |
| 무게, kg | 115.0 (22.8) |
| BMI, kg/m 2 | 38.8 (6.4) |
| <35 | 140 (30.5%) |
| ≥35 ~ <40 | 160 (34.9%) |
| ≥40 | 159 (34.6%) |
| HbA1c, % | 5.65 (0.4) |
| AHI, 이벤트/시간 | 50.1 (28.6) |
| OSA 심각도 | |
| 보통의 | 152 (33.2%) |
| 극심한 | 299 (65.3%) |
| 허리 둘레, cm | 121.0 (14.6) |
| 목 둘레, cm | 44.3 (4.7) |
| 당뇨병 전증 | 283 (61.7%) |
| 이상지질혈증 | 383명 (83.4%) |
| 고혈압 | 350 (76.3%) |
| ESS 점수 | 10.3 |
| 수면 효율 | 75.8 (14.0) |
| 수면 개시 | 15.9 (20.8) |
| WASO, 분 | 97.4 (59.8) |
| 렘 수면, % | 13.1(7.1) |
달리 명시하지 않는 한 데이터는 평균(표준편차) 또는 n(%)으로 표시됩니다.
약어: AHI , 무호흡-저호흡 지수; BMI , 체질량 지수; ESS , 엡워스 졸음 척도; HbA1c, 당화혈색소; OSA , 폐쇄성 수면 무호흡증; REM, 빠른 안구 운동; WASO, 수면 시작 후 각성.
4 . 논의
SURMOUNT-OSA 시험은 AHI와 같은 표준 결과를 평가하고 중등도에서 중증 OSA를 목표로 하여 비만 환자의 중등도에서 중증 OSA를 관리하기 위한 티르제파티드 치료의 역할을 이해하는 데 도움이 될 것입니다. 또한, 이 연구에서는 OSA에 대한 티르제파티드 치료의 영향에 대한 보다 포괄적인 이해를 지원하기 위해 심장대사 바이오마커를 평가하고 있습니다.
OSA의 현재 관리는 기존 치료법이 기저 질환보다는 증상 치료에 초점을 맞추고 이용 가능한 치료법에 대한 순응도가 상당히 다양하기 때문에 제한적입니다. Nasal PAP는 OSA의 첫 번째 치료법입니다. 많은 환자들이 PAP로부터 획기적인 이점을 경험하지만[ 33 ], 다른 환자들은 인지된 부담 때문에 PAP 치료를 고수하거나 거부할 수 없습니다[ 34 ]. OSA 증상은 PAP 치료로 개선될 수 있지만 현재 증거는 심장대사 결과(사망률, 고혈압, 심근경색, 뇌졸중)에 대한 OSA에서 PAP의 이점을 강력하게 뒷받침하지 않습니다[ 35 , 36 ]. 하악 전진 요법이나 설하 신경 자극과 같은 대체 요법은 지금까지 제한된 임상 증거로 지원됩니다. 따라서 더 나은 장기적 결과를 얻기 위해서는 OSA 치료를 위한 대체 옵션이 필요합니다[ 37 ].
SURMOUNT-OSA는 OSA 및 비만 환자를 대상으로 티르제파티드 치료의 효능과 안전성을 평가하도록 설계되었습니다. 효능은 수면 장애 호흡에 대한 치료 효과(AHI의 변화), 반응자 비율 분석(임상적으로 의미 있는 변화를 달성한 환자의 비율, 완화 또는 경미한 무증상 OSA를 달성한 환자의 비율), 저산소 부담(변화)에 의해 측정됩니다. 수면 무호흡증 관련 저산소 부담), 객관적인 수면 패턴 및 다양한 PRO [ 23 , 38 , 39 ]. 이러한 결과 측정 외에도 SURMOUNT-OSA는 비만 관련 OSA 환자의 중요한 심대사 지표(혈압, 지질, 공복 인슐린) 및 염증(hsCRP)에 대한 티르제파티드 치료의 효과에 대한 추가 데이터를 생성할 것입니다. 이 연구는 PAP 요법을 사용하거나 사용하지 않은 참가자의 2가지 독립형 ISA에서 티르제파티드 치료 효과를 고유하게 탐색할 것입니다. 따라서 본 연구 설계는 OSA 관리의 일반화 가능성을 극대화하는 데 사용됩니다. ISA-1에서 PAP 요법을 사용하지 않은 참가자의 경우 티르제파티드 치료는 체성분 개선 및 심혈관 위험 지표의 관련 개선으로 체중 감소를 제공하는 것으로 상정되며[ 13 ] 이는 비만 관련 근본 원인을 치료하기 위한 설득력 있는 근거를 제공할 것입니다. 증상 관리에 집중하기보다는 OSA. ISA-2에서 PAP 요법을 사용하는 참가자에게도 유사한 이점이 예상됩니다. 실제로, 메타 분석을 포함한 많은 연구에서 PAP 치료로 체중이 증가하는 것으로 나타났으며, 이는 OSA 인구의 체중을 해결해야 할 주요 필요성을 시사합니다[ 40 ]. 이들 환자가 체중 증가의 위험이 있다는 점을 감안할 때 관찰된 체중 개선은 PRO 및 만족도를 향상시킬 가능성이 높습니다[ [41] , [42] , [43] ]. Chirinoset al. [ 12 ] OSA 및 비만 환자 집단에서 PAP 치료와 체중 감소의 영향을 연구했습니다. 그들은 체중 감량만 시행한 참가자와 체중 감량과 PAP를 병행한 참가자에서 hsCRP 및 기타 심혈관 바이오마커의 관점에서 체중 감소에 상당한 이점이 있음을 관찰했지만, 이는 PAP만 단독으로 투여받은 참가자에서는 관찰되지 않았습니다[ 12 ]. 이러한 설득력 있는 데이터에도 불구하고 OSA 환자의 체중 관리는 우선순위가 아니므로 현재 이러한 상황을 개선하려는 노력이 이루어지고 있습니다. ISA-2는 티르제파티드 단독요법이 모든 환자에게 충분한 치료가 아닐 수 있고 이러한 경우 PAP와의 병용이 논리적인 해결책이 될 수 있기 때문에 임상 실습에 중요한 데이터를 가져오려고 합니다.
이 연구에서는 OSA가 있는 여성의 대표 표본을 확보하기 위해 남성 참가자의 등록을 70%로 제한했습니다. 발병, 우세한 병태생리학적 기전(내형) 및 증상 측면에서 여성과 남성의 질병 역학이 다를 수 있으므로 이는 중요합니다. 남녀를 적절하게 표현하면 다중 사후 분석을 위한 데이터가 제공됩니다.
OSA 관리에서는 객관적인 결과가 분명히 중요하지만, 치료 중재의 효과에 대한 전체적인 이해를 제공하는 PRO의 역할에 대한 인식이 높아지고 있습니다. 따라서 SURMOUNT-OSA는 티르제파티드 치료가 참가자의 전반적인 웰빙에 미치는 영향을 결정하기 위해 잘 검증된 다수의 PRO를 철저히 평가할 것입니다. PRO는 계층적 설계에서 FOSQ-10, FOSQ-30 경계 및 FOSQ-30 활동 수준 하위 척도를 사용하고 환자 보고 결과 측정 정보 시스템 수면 관련 장애 및 수면 장애 형태를 사용하여 평가되고 있습니다. Epworth 졸음 척도(Epworth Sleepiness Scale)를 기반으로 과도한 주간 졸음을 평가합니다[ 44 , 45 ].
SURMOUNT-OSA 연구의 장점에도 불구하고 우리는 여러 가지 잠재적인 한계를 인정합니다. 첫째, 이 연구는 수면 장애 호흡 및 선택된 심대사 위험 요인에 대한 티르제파티드의 효능을 평가하도록 설계되고 강화되었습니다. 그러나 사망률, 뇌졸중 또는 심근경색과 같은 심혈관 결과를 위해 설계되거나 적절하게 구동되지 않습니다. 따라서 이번 연구 결과는 후속 대규모 연구에 대한 설득력 있는 근거를 제공할 수 있습니다. 둘째, 연구 설계를 기반으로 중재 분석을 수행할 수 있지만 궁극적으로 어떤 개선 사항이 비만 해결과 관련되는지와 OSA 자체 해결과 관련된 개선 사항이 있는지 명확하게 결정하지 못할 수도 있습니다. 더욱이 CPAP 준수, 잔여 AHI 및 마스크 누출의 변화는 AHI 개선 또는 개선 부족에 중요한 혼란스러운 영향을 미칠 수 있습니다. 셋째, 티르제파티드군에서 상당한 체중 감소가 명백하다면 눈을 멀게 하는 것은 상당히 어려울 수 있습니다. 이 문제는 주관적으로 보고된 결과에 영향을 미칠 수 있지만, 주요 체중 감량이라는 맥락에서 PRO 개선이 중요하다고 봅니다. 실제로, 우리는 잠재적인 잘못된 보고에 대한 이론적 우려보다는 주요 체중 감량이라는 맥락에서 주관적인 개선이 실제로 있을 것으로 기대합니다. 넷째, 티르제파티드 52주 치료 효과를 평가하는 연구이다. 현재 증거에 따르면 치료 중단은 OSA 반동과 관련될 수 있는 느린 체중 반동으로 이어질 수 있습니다. OSA를 치료하고 합병증을 예방하기 위해서는 AOM과 함께 장기 전략을 개발할 필요가 있습니다. 또한, 우리는 약물의 장기적인 순응도가 비용, 접근성, 부작용 및 인식된 편의성에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 알고 있습니다. 이러한 한계에도 불구하고 우리는 우리의 연구가 엄격하게 설계되었으며 다수의 OSA 환자에게 임상적으로 지시적인 증거를 제공할 가능성이 높다고 봅니다.
5 . 결론
SURMOUNT-OSA 연구는 티르제파티드가 근본적인 병인을 표적으로 삼아 비만 관련 OSA에 임상적으로 의미 있는 개선을 제공하는지 확인하기 위해 설계되었습니다. 이 연구는 OSA에 대한 가능한 일차 치료법으로서 티르제파티드의 역할을 평가하기 위해 PAP를 사용하지 않는 참가자와 보조 치료법으로서 티르제파티드의 역할을 결정하기 위해 PAP를 사용하는 참가자를 평가하고 있습니다. 신중하게 선택한 목표와 주관적 결과 측정은 OSA의 최적 관리, 치료 전략에서 체중 관리의 역할 및 관련 심대사 지표에 대한 티르제파티드 치료의 영향에 대한 귀중한 정보에 관한 중요한 지침을 제공할 수 있습니다. 이 연구는 또한 티르제파티드가 주로 BMI 감소에 의해 수면 장애 호흡에 영향을 미치는지, 또는 상부 기도 지방 개선, 루프 증가, 인슐린 저항성 또는 염증을 포함한 다른 요인의 변화에 의해 영향을 미치는지 여부에 대한 지표를 제공할 수도 있습니다. 이 연구에서는 수면과 활동의 변화를 조사하기 위해 HSAT/액티그래피 기술을 사용하고, 상부 기도 구경과 혀 지방에 대한 치료 효과를 시각화하고 측정하기 위해 MRI 연구 부록을 사용합니다.
자금 조달
이 연구는 Eli Lilly and Company의 자금 지원을 받았습니다.
CRediT 저자 기여 선언문
Atul Malhotra: 쓰기 – 검토 및 편집, 쓰기 – 원본 초안, 방법론, 개념화. Josef Bednarik: 글쓰기 – 검토 및 편집, 글쓰기 – 원본 초안, 방법론, 개념화. Sujatro Chakladar: 글쓰기 – 검토 및 편집, 형식적 분석. Julia P. Dunn: 글쓰기 – 검토 및 편집. 테리 위버: 글쓰기 – 검토 및 편집. Ron Grunstein: 글쓰기 – 검토 및 편집. Ingo Fieze: 글쓰기 – 검토 및 편집. Susan Redline: 글쓰기 – 검토 및 편집. Ali Azarbarzin: 글쓰기 – 검토 및 편집. Scott A. Sands: 집필 – 검토 및 편집. Richard J. Schwab: 집필 – 검토 및 편집. Mathijs C. Bunck: 글쓰기 – 검토 및 편집.
경쟁적 이해관계 선언
AM은 국립보건원(NIH)의 자금 지원을 받으며 Eli Lilly and Company, Jazz Pharmaceuticals, LivaNova 및 Zoll Medical로부터 의료 교육과 관련된 수입을 얻었습니다. ResMed는 AM(University of California San Diego)의 고용주에게 자선 기부를 제공했습니다. TW는 Alkermes Orexin Advisory Board, Bayer AG, Eli Lilly and Company 및 Idorsia Alliance for Sleep의 컨설턴트/자문 위원회 회원으로 활동했습니다. Alkermes, Axsome Therapeutics, Bayer AG, Bioprojet Deutschland GmbH, Eli Lilly and Company, Harmony Biosciences, Ignis Therapeutics (Shanghai) Ltd., Inspire Medical Systems, IQVIA Technologies, Jazz Pharmaceuticals, LivaNova로부터 FOSQ 사용에 대한 로열티 수수료를 받았습니다. , Nyxoah, Philips Respironics, ResMed, Signant Health, Signifier Medical Technologies, Stratevi, Syneos Health, Vallis Bioscience 및 Verily Life Sciences입니다. RG는 Apnimed와 Eli Lilly and Company의 컨설턴트로 활동했습니다. IF는 Eli Lilly and Company, Idorsia, ResMed 및 Stada Arzneimittel AG의 컨설턴트로 활동했습니다. Hennig와 Idorsia의 연사로 활동했습니다. Löwenstein Medical과 ResMed로부터 연구 보조금을 받았습니다. SR은 연구를 수행하는 동안 NIH로부터 보조금을 받았습니다. 제출된 작업 외에 Jazz Pharmaceuticals로부터 보조금 및 개인 수수료, Eli Lilly and Company로부터 개인 수수료, Apnimed로부터 개인 수수료를 받았습니다. Farrell 박사(ResMed의 설립자이자 이사회 회장)가 자선 잔여 신탁 수단을 통해 하버드 의과대학에 기증한 기증 교수직의 첫 재직자입니다. 연간 지원은 하버드 의과대학에 제공되는 기부금 지급액과 동일합니다. ResMed는 취소할 수 없는 선물 계약을 통해 Farrell 박사의 생애를 기증했습니다. AA는 미국수면의학재단(American Academy of Sleep Medicine Foundation) 과 NIH 로부터 보조금을 받았습니다 . SomniFix로부터 보조금 지원을 받습니다. Apnimed, Eli Lilly and Company , Respicardia 및 SomniFix 의 컨설턴트로 활동하고 있습니다 . 앱니메드는 OSA에 대한 약리학적 치료법을 개발하고 있다. SAS는 NIH로부터 보조금을 받았습니다. Apnimed, DynaFlex 및 ProSomnus로부터 보조금 지원을 받았습니다. Apnimed, Eli Lilly and Company , Forepont, Inspire Medical Systems, LinguaFlex, Nox Medical 및 Respicardia 의 컨설턴트로 활동하고 있습니다 . AA와 SS의 이익은 기관 정책에 따라 Brigham and Women's Hospital과 Mass General Brigham에 의해 검토되었습니다. RJS는 ResMed, Inspire 및 CryOSA의 보조금 및/또는 연구 지원, UpToDate 및 Merck Manual의 로열티, Eli Lilly and Company 의 연구 컨설팅을 보고합니다., eXciteOSA 및 Sleep Evolution의 의료 자문위원회에 속해 있습니다. JB , SC , JPD 및 MCB 는 Eli Lilly and Company의 직원이자 주주입니다.
감사의 말
저자들은 글과 편집에 기여한 Eli Lilly and Company의 Amelia Torcello Gomez 박사와 Gary Grant 박사에게 감사의 말씀을 전하고 싶습니다. 이 원고의 일부 데이터는 2023년 6월 3~7일 미국 인디애나주 인디애나폴리스에서 열린 관련 전문 수면 협회의 SLEEP 2023 제37차 연례 회의에서 발표되었습니다.
데이터 가용성
Eli Lilly and Company는 약동학적 또는 유전적 데이터를 제외하고 익명 처리된 후 시험 기간 동안 수집된 모든 개별 참가자 데이터에 대한 액세스를 제공합니다. 연구된 적응증이 미국과 EU에서 승인된 후와 1차 출판 승인 후 중 더 늦은 시점부터 6개월 후에 데이터를 요청할 수 있습니다. 현재 데이터가 제공되면 데이터 요청의 만료 날짜는 설정되지 않습니다. 이러한 목적으로 지정된 독립 검토 위원회에서 제안이 승인되고 서명된 데이터 공유 계약이 접수된 후에 액세스가 제공됩니다. 연구 프로토콜, 통계 분석 계획, 공백 또는 주석이 달린 사례 보고서 양식을 포함한 데이터 및 문서는 안전한 데이터 공유 환경에서 제공됩니다. 요청 제출에 대한 자세한 내용은 www.vivli.org
참고자료
- [1]폐쇄성 수면 무호흡증의 역학: 인구 건강 관점
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- 1
환자 보고 결과 계획의 평가는 아직 확정되지 않았으며, 1종 오류에 대해 통제된 최종 종료점의 최종 선택은 데이터베이스 잠금 및 데이터 눈가림 해제 전에 통계 분석 계획에 성문화될 것입니다.
- 2
표본 크기는 연구의 1차 종료점인 AHI의 변화율(%)에 대해 계산되었습니다. 일차 평가변수는 나중에 AHI의 절대 변화로 변경되었지만, 그 당시 연구 등록이 이미 완료되었기 때문에 표본 크기는 다시 계산되지 않았습니다.
- 삼
환자 보고 결과 계획의 평가는 아직 확정되지 않았으며, 1종 오류에 대해 통제된 최종 종료점의 최종 선택은 데이터베이스 잠금 및 데이터 눈가림 해제 전에 통계 분석 계획에 성문화될 것입니다.