이미지 출처: FG Trade Latin/Getty Images.
- 콜레스테롤은 간에서 생성되고, 음식을 통해 섭취되는 필수적인 지방 물질입니다.
- 그러나 콜레스테롤 수치가 높으면 관상동맥 심장병을 포함한 건강 문제가 발생할 수 있습니다.
- 새로운 연구에 따르면, 노인의 경우 콜레스테롤 수치 변동으로 인해 치매 위험이 증가할 수 있는 것으로 나타났습니다.
- 연구자들은 연간 콜레스테롤 추적을 통해 노인의 치매 및 인지 저하 위험을 평가할 수 있다고 제안했습니다.
콜레스테롤은 간에서 생성되는 기름과 같은 왁스 같은 물질입니다.
또한 다양한 음식으로 섭취할 수 있습니다.
고콜레스테롤은 식단 및 생활 방식 요인으로 인해 발생할 수 있지만 유전, 특정 건강 상태 및 일부 약물로 인해 발생할 수도 있습니다.
있다
- 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C) - 이것은 혈액 속의 콜레스테롤을 흡수하여 체내에서 배출하기 위해 간으로 돌려보내기 때문에 좋은 콜레스테롤이라고도 불립니다.
- 저밀도 지단백질(LDL-C) - 나쁜 콜레스테롤로도 알려져 있으며, 신체 콜레스테롤의 대부분을 차지하며 수치가 높으면 동맥에 축적되어 심장병과 뇌졸중을 일으킬 수 있습니다.
새로운 연구에 따르면, 콜레스테롤 수치가 높은 것뿐만 아니라 콜레스테롤 수치의 변동도 건강에 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났습니다.
미국 심장 협회에서 발표된 연구
이 연구에 참여하지 않은 Re:Cognition Health의 신경방사선과 컨설턴트인 에머 맥스위니 박사는 이런 변화가 어떻게 그런 효과를 가져올 수 있는지 설명했습니다.
그녀는 Medical News Today에 다음과 같이 말했습니다 .
콜레스테롤 변동, 특히 LDL 콜레스테롤 변동은 죽상경화성 플라크 안정성에 미치는 잠재적 영향으로 인해 치매 위험을 증가시킬 수 있습니다.
플라크 불안정화는 플라크 파열 및 혈류 제한의 위험을 증가시켜 뇌 기능에 영향을 미칠 수 있습니다.
현재 연구에 참여한 모든 사람은 노인의 건강 문제를 줄이기 위한 ASPirin 연구(ASPREE 프로젝트) 에 등록되었습니다 . 이 연구는 호주와 미국에서 진행된 대규모 연구로,
저용량 아스피린과 노인의 건강을 조사하기 위해 이루어졌습니다.
70대 전체 참가자 9,846명 중 87%는 호주에 거주하고 나머지는 미국에 거주하고 있었습니다.
연구 시작 시 모두 치매가 없었고 32%는 치매가 있었습니다.
연구 기간인 3년 동안 참가자들은 총 콜레스테롤, LDL-C, HDL-C 및
연구자들은 콜레스테롤 수치의 변동 정도에 따라 참가자를 네 그룹으로 나누었습니다.
변동 폭이 가장 큰 그룹부터 가장 작은 그룹까지입니다.
그런 다음 그들은 6년 동안 참가자들의 치매와 인지 저하의 발달을 모니터링했습니다.
전문가 패널은 인지 테스트 결과, 자가 보고 인지 문제, 치매 진단 또는 치매 약물 처방에 대한 의료 보고서를 분석했습니다.
그런 다음 연구원들은 콜레스테롤 변동이 가장 높고 가장 낮은 그룹에서 나타나는 치매와 인지 기능 저하 수치를 비교했습니다.
6년간의 추적 조사 기간 동안 509명에게 치매가 발생했고 1,760명에게 치매 없이 인지 기능 저하가 나타났습니다.
연구자들은 총 콜레스테롤과 LDL-C 수치의 변동과 치매 사이에는 연관성이 있지만, HDL-C나 중성지방의 변동과는 연관성이 없다는 사실을 발견했습니다.
총 콜레스테롤 수치 변동이 가장 큰 사람들은 가장 안정적인 콜레스테롤 수치를 보인 사람들에 비해 치매 위험이 60% 더 높았고, 인지 기능 저하가 23% 증가했습니다.
LDL-C 변동폭이 가장 큰 사람들은 치매 위험이 48% 더 높았고, 인지 기능 저하 위험은 27% 더 높았습니다.
또한 그들은 전반적인 인지 건강, 기억력, 반응 속도에서 더 빠른 저하를 경험했습니다.
뇌는 안정적인 혈류와 산소 공급에 크게 의존하기 때문에, 중단은 신경 세포와 다른 뇌 세포에 손상을 줄 수 있으며, 인지 저하를 가속화할 수 있습니다.
LDL 콜레스테롤은 염증과 관련이 있으며, 이는 시간이 지남에 따라 신경학적 악화에 기여할 수도 있습니다.
또한 콜레스테롤 수치의 변동은 근본적인 건강 불안정성이나 조절되지 않은 지질 대사를 반영할 수 있으며, 둘 다 인지 장애에 역할을 할 수 있습니다.– 에머 맥스위니, MD
호주 멜버른에 있는 모나쉬 대학교 공중보건 및 예방의학부의 박사후 연구원인 Zhen Zhou 박사는 다음과 같이 말했습니다.
저우는 추가 연구를 요구했습니다.
그녀는 보도자료에서 콜레스테롤 변동성과 치매 위험 간의 관계를 이해하는 데 도움이 되는 미래 연구가 필요합니다.
라고 말하며 콜레스테롤 변동성 수치가 치매 위험의 실제 위험 요인, 전구체 또는 바이오마커일까요?라고
궁금해했습니다.
맥스위니는 또한 이 연구에 참여한 사람의 96%가 백인이었기 때문에, 특히 더 다양한 인구를 대상으로 콜레스테롤 변동이 세포 또는 분자 수준에서, 특히 뇌에서 인지
저하에 어떻게 직접적으로 기여하는지와 콜레스테롤 변동성이 치매의 다른 바이오마커와 연결되어 있는지, 잠재적으로 조기 진단 및 개입 전략을 개선하는지를 조사하기 위해 더 많은 연구가 필요하다고 강조했습니다.
연구 초록에서 저자들은 매년 측정되는 TC[총 콜레스테롤]와 LDL-C의 변동성을 추적하는 것은 노인의 치매 발병 위험 증가와 인지 저하에 대한 새로운 바이오마커 역할을 할 수 있다고 제안했습니다.
그러나 캘리포니아주 산타모니카에 있는 프로비던스 세인트 존스 건강 센터의 신경과 의사 인 클리포드 세길 박사 는 이 연구에 참여하지 않았지만, 연구 결과에 전적으로
설득력을 느끼지 못했습니다.
그는 MNT 에 연간 콜레스테롤 수치를 모니터링하는 것은 연간 신체 검사의 일부이며
지질은 심장마비와 뇌졸중의 위험과 직접적으로 관련이 있습니다.
이 기사를 읽고 보니, 환자가 치매에 걸릴 위험을 평가하는 것과 관련하여 연간 지질 프로필이나 콜레스테롤 수치를 모니터링하는 것이 임상 실무에서 조만간 유용할 것 같지는 않습니다.
라고 말했습니다.
LDL, 즉 나쁜 콜레스테롤과 총 콜레스테롤 수치는 치매 발병 위험 요인으로 인정되지는 않지만 심장마비나 뇌졸중을 예방하기 위해 매우 면밀히 관찰하고 있습니다.
라고 그는 설명했습니다.
미래에는 간단한 혈액 검사로 알츠하이머병 진단이 개선될 수 있을까?
알츠하이머병 진단은 최근까지 인지 증상에 의존해 왔습니다.
뇌 영상 검사와 뇌척수액 검사를 알츠하이머병 진단에 사용할 수 있지만, 이러한 방법은 비용이 많이 들고 침습적이거나 쉽게 접근할 수 없습니다.
기술의
발전으로 마침내 조기에 저렴한 진단과 후속 조치를 가능하게 하는 매우 민감한 혈액 기반 바이오마커가 개발되었습니다.
이러한 혈액 기반 바이오마커는 일상적인 임상 치료와 연구를 혁신할 수 있지만, 이러한 바이오마커를 일상적인 임상 치료에 적용하기 전에 해결해야 할 과제가 몇 가지 있습니다.
이미지 출처: VICTOR TORRES/Stocksy.
알츠하이머병은 공중보건의 위기로 여겨지고 있으며, 현재 미국에서는 이 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 사람이 약 700만 명으로 추산됩니다.
알츠하이머병은 진행성 질환으로, 시간이 지남에 따라 인지 및 기능적 능력이 점차 악화됩니다.
AD를 조기에 진단하면 질환을 더 잘 관리하고
진행을 늦출 수 있습니다.
지난 4년 동안 식품의약국(FDA)은 아두카누맙 , 레카네맙
, 도나네맙을 포함하여 알츠하이머병의 진행을 지연 또는 예방할 수 있는 최초의 3가지 질병 개선 치료법을 승인했습니다.
이러한 약물은 알츠하이머병의 초기 단계에 있는 개인에게 더 효과적이므로 조기 진단이 매우 중요합니다.
또한, 이러한 치료법의 출현은 치료 진행의 모니터링도 필요로 합니다.
이는 저렴하고, 접근 가능하며, 정확한 알츠하이머 바이오마커의 필요성을 강조합니다.
현재 승인된 뇌 영상 및 뇌척수액(CSF) 바이오마커는 정확도가 높지만 비용이 많이 들고 침습적입니다.
혈액 기반 바이오마커는 이러한 바이오마커에 대한 접근 가능하고 비용 효율적인 대안으로 조사되었지만 정확도가 부족했습니다.
지난 10년 동안의 기술 발전으로 알츠하이머병에 대한 초고감도 혈액 기반 바이오마커 검사법이 개발되었습니다.
이러한 혈액 기반 바이오마커는 알츠하이머 임상 시험에 대한 모집 비용과 시간을 줄이고 치료 결과를 모니터링하는 데 도움이 될 수 있습니다.
그러나 이러한 바이오마커 분석은 1차 진료소에서 사용되기 전에 여전히 표준화되고 검증되어야 합니다.
알츠하이머병은 베타 아밀로이드와 타우 단백질의 비정상적인 축적과 응집을 특징으로 합니다.
베타 아밀로이드 단백질의 응집은 뉴런 사이에 플라그를 형성하고, 타우 단백질은 뉴런 내부에 신경섬유 엉킴을 형성하기 위해 응집합니다.
뇌에 베타 아밀로이드 플라크가 축적되면 인지 증상이 나타나기 전에
대부분의 경우 알츠하이머병 진단은 기억 상실과 같은 인지 증상의 존재에 근거합니다.
이러한 임상적 증상에 근거한 알츠하이머병 진단은 이 분야의 전문가에게도 도전적입니다.
연구에 따르면 약
더욱이, 질병 진행을 모니터링하고 임상적 증상에만 근거하여 예후를 내리는 것도 어려운 일입니다.
2018년, 국립 노화 연구소와 알츠하이머 협회(NIA-AA)는 알츠하이머 진단을 위해 임상적 증상 대신 뇌의 병리학적 변화에 초점을 맞추는 것을 권장하는 지침을 개발했습니다
. 즉, 알츠하이머는 생물학적 변화만으로 진단할 수 있습니다.
구체적으로, ATN 프레임워크라고도 불리는 이 프레임워크는 베타 아밀로이드 침전물, 타우 신경원섬유 엉킴, 신경퇴행에 대한 바이오마커의 증거를 바탕으로 알츠하이머병을 진단하는 것을 권장합니다.
알츠하이머병과 관련된 이러한 병리학적 변화는 현재 뇌 영상 스캔이나 뇌척수액 표지자를 사용하여 평가됩니다.
양전자 방출 단층촬영(PET) 스캔은 베타 아밀로이드 침전물과 타우 엉킴의 축적과 뇌의 포도당 대사 변화를 평가하는 데 사용됩니다.
자기공명영상(MRI) 스캔은 때때로 뇌의 구조적 변화를 감지하는 데 사용됩니다.
PET를 사용하여 평가한 포도당 대사의 변화와 인지에 관련된 뇌 영역의 크기 감소는 신경 퇴행의 바이오마커 역할을 합니다.
뇌 영상 검사는 정확하지만 비용이 많이
들고 특수 시설이 필요하기 때문에 접근성이 제한됩니다.
뇌를 씻는 체액인 CSF는 또한 아밀로이드와 타우 병리 및 신경 변성 수준을 평가하는 데 일반적으로 사용됩니다.
CSF는 요추 천자 , 즉 척추 천자를 사용하여 수집합니다.
이 절차의 침습성과 인식된 위험은 CSF 바이오마커 활용에 대한 제한 요소입니다.
뇌 영상 및 뇌척수액 바이오마커 검사는 비용이 많이 들고 침습적이며 접근성이 제한적이기 때문에 일상적인 임상 치료에서 알츠하이머병을 진단하는 데 적합하지 않습니다.
이러한 요소는 대규모 임상 시험과 인구 연구에 참여자를 모집하고 추적하는 데 큰 어려움을 줍니다.
혈액 기반 바이오마커는 대부분의 임상 실험실에서 더 낮은 비용으로 쉽게 정량화할 수 있습니다.
그러나 최근까지 혈액 내 바이오마커를 측정하기 위해 개발된 분석법은 정확하지 않았습니다.
최근 이들 바이오마커에 대한 초고감도 검사법의 개발은 임상 및 연구 환경을 바꿀 수 있는 가능성을 가지고 있습니다.
이러한 혈액 기반 바이오마커는 아직 임상에서 단독 도구로 사용할 준비가 되지 않았지만 현재 임상 시험에 사용되고 있으며 곧 임상에서 사용될 예정입니다.
세인트루이스의 워싱턴 대학교 신경학과 조교수인 수잔 쉰들러 박사 는 알츠하이머병에 대한 전통적인 검사는 척추 천자나 특수 뇌 스캔이 필요하며 많은 의료 시설에서
쉽게 이용할 수 없습니다.
반면 대부분의 병원에서는 정기적으로 혈액을 채취합니다.
즉, 1차 의료 제공자를 포함하여 알츠하이머병에 대한 혈액 검사를 비교적 쉽게 수행할 수 있습니다.
라고 설명했습니다.
알츠하이머병 임상 시험 참가자 모집은 느리고 비용이 많이 드는 과정입니다.
PET 및 MRI 스캔을 사용하여 알츠하이머병 임상 시험 참가자를 선별하는 데 드는 비용은 다음과 같습니다.
또한, 약
혈액 기반 바이오마커를 사용하면 임상 시험 환자를 모집하는 데 필요한 비용과 시간을 줄일 수 있습니다.
이와 일관되게, 혈액 기반 바이오마커는 최근 임상 시험 참가자를
선별 하고 치료 진행 상황과 결과를 측정하는 데 사용되었습니다 .
이러한 혈액 기반 마커는 인지 평가에 결함이 있는 개인의 알츠하이머병 위험을 추가로 평가하기 위해 1차 진료 환경에서 사용될 수도 있습니다.
혈액 기반 마커를 사용하여 평가한 알츠하이머병 발병 위험이 중간에서 높은 환자군은 영상 및 뇌척수액 바이오마커를 사용하여 추가로 평가할 수 있습니다.
혈액 바이오마커를 사용하여 노인 환자를 선별하는 것도 일상적인 임상 평가의 일부가 될 수 있으며, 이를 통해 임상 전 알츠하이머병이 있는 개인을 조기에 식별할 수 있습니다.
임상 증상이 나타나기 전에 알츠하이머병을 발견하면, 특히 질병을 변화시킬 수 있는 치료법이 있는 상황에서는 이 질환을 보다 효과적으로 관리하는 데 도움이 될 수 있습니다.
알츠하이머병에 대한 혈액 기반 바이오마커 개발의 초기 시도에는 플라크에서 발견되는 베타-아밀로이드-42 단백질의 측정이 포함되었습니다.
그러나 이러한 분석은 정확
하지 않았습니다 .
다른 연구는 신경 필라멘트 빛 과 같은 신경 변성의 혈액 기반 마커에 초점을 맞추었습니다.
분석 방법의 발전으로 아밀로이드와 타우 병리 및 신경 퇴행을 나타내는 바이오마커를 감지할 수 있는 검사법이 개발되었습니다.
이러한 분석에는 항체나 질량 분석법을 이용해 단백질 바이오마커를 정량화하는 것이 포함됩니다.
베타 아밀로이드 수치
베타 아밀로이드는 여러 가지 형태로 존재하는데, 뇌에서 가장 두드러진 형태는 베타 아밀로이드-40과 베타 아밀로이드-42 입니다.
베타-아밀로이드-42는 42개의 아미노산 잔기를 포함하고 있으며 응집되어 플라크를 형성하기 쉽습니다.
40개의 아미노산을 포함하는 베타-아밀로이드의 단축형인 베타-아밀로이드-40은 독성이 적고 베타-아밀로이드-42의 응집을 억제합니다.
알츠하이머병에서 아밀로이드 플라크 형성은 다음과 같은 특징이 있습니다.
베타-아밀로이드-42/베타-아밀로이드-40의 비율은 베타-아밀로이드 생성의 개인 간 변이에 대한 베타-아밀로이드-42 수치를 정상화합니다.
결과적으로 베타-아밀로이드-42/베타-아밀로이드-40 수치는 베타-아밀로이드-42 농도만보다 아밀로이드 병리학의 더 정확한 바이오마커입니다.
혈장은 뇌척수액에서 관찰된 것과 유사하게 베타-아밀로이드-42/베타-아밀로이드-40 비율이 감소하는 모습을 보이며 뇌 내 베타-아밀로이드 축적에 대한 정확한 바이오마커가 될 수 있습니다.
양성 베타 아밀로이드 PET 스캔 결과를 보인 개인의 혈액에서 베타 아밀로이드-42/베타 아밀로이드-40 비율은 8~15%만 감소했지만 뇌척수액에서 측정된 베타 아밀로이드-42/베타
아밀로이드-40 수치는 40~60% 감소했습니다.
혈액 내 베타 아밀로이드 단백질의 감소가 적은 것은 뇌가 아닌 말초 조직에서 생성되기 때문일 가능성이 높습니다.
그 결과, 혈장 베타 아밀로이드-42/베타 아밀로이드-40 수치를 측정하는 것은 혈액 샘플 처리 또는 검정 수행 중과 같은 오류에 더 취약합니다.
플라즈마 타우 바이오마커
알츠하이머병
응집되지 않는 인산화된 타우(p-타우) 단편은 뇌척수액으로 분비된 후 혈류로 방출됩니다.
알츠하이머병 환자의 뇌척수액과 혈장에는 여러 가지 다른 p-tau 변종 또는 종이 존재합니다.
이러한 변종은 인산화 부위가 다릅니다.
알츠하이머병 바이오마커로서 유망한 것으로 나타난 세 가지 p-tau 종에는 p-tau181, p-tau217, p-tau231이 포함되며, 여기서 숫자는 인산화된 타우 단백질의 아미노산을
나타냅니다.
뇌척수액 내 p-tau181 수치는 알츠하이머병 바이오마커로 사용되는 반면, 뇌척수액 내 총 타우는 신경 퇴행의 지표입니다.
특히, 뇌에 아밀로이드 침전물이 축적되면 이러한 p-tau 종의 형성이 유발되는 것으로 생각됩니다.
결과적으로 이러한 p-tau 종은
게다가, 앞서 언급한 p-tau 종의 수준은 뇌의 신경섬유 엉킴 축적과 적당히 상관관계가 있습니다.
반면, p-tau 수준은 뇌의 아밀로이드 베타 플라크 축적과 더 강한
상관관계를 보입니다.
p-tau202, p-tau205와 같은 다른 p-tau 종과 타우 단백질의 미세소관 결합 영역(MTBR)은 타우 병리학에 대한 더 나은 바이오마커로서의 잠재력을 알아보기 위해 조사되고 있습니다.
p-tau 종의 존재는 알츠하이머병의 임상적 증상과 양성 베타-아밀로이드 PET 스캔이 나타나기 전에 나타납니다.
따라서 이러한 p-tau 종은 임상 전 알츠하이머병이 있는 개인을 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.
또한 세 가지 p-tau 바이오마커의 수치는 모두 알츠하이머병의 심각성에 따라 증가하여 질병 진행을 추적하고 치료 결과를 모니터링하는 데 유용하다는 것을 보여줍니다.
최근 연구에 따르면 , 특히 p-tau181과 p-tau217을 포함한 특정 혈장 타우 바이오마커 검사법은 뇌척수액 및 PET 바이오마커와 비슷한 수준의 높은 정확도를 보이는 것으로
나타났습니다.
신경섬유 빛과 신경교세포 섬유성 산성 단백질
신경 필라멘트 빛의 플라즈마 수준과
신경섬유에서 신경필라멘트 빛이 발견되고, 신경필라멘트 빛이 더 높으면 중추신경계 손상, 즉 신경퇴행의 지표입니다.
따라서 신경필라멘트 빛 수치는 다른 유형의 치매 , 근위축성 측색경화증 및
신경필라멘트 광 수치는 알츠하이머병의 심각도에 따라 크게 변하지 않으므로 제한됩니다.
그러나 신경필라멘트 빛은 알츠하이머병 관련 바이오마커에 대해 음성 반응을 보인 인지 장애가 있는 개인에게서 다른 신경퇴행성 질환의 존재를 감지하는 데 사용될 수 있습니다.
신경교세포 섬유성 산성 단백질은 알츠하이머병을 포함하여 중추 신경계의 염증 중에 뇌 세포의 한 유형인 활성화된 성상세포에서 상향 조절되는 단백질입니다.
신경교세포 섬유성 산성 단백질 수치는 뇌의 아밀로이드 침전 수치와 밀접한 관련이 있으며 인지 기능 저하와 상관 관계가 있습니다.
게다가 신경교세포 섬유성 산성 단백질 수치는 전임상 알츠하이머병에서 증가합니다.
다른 유형의 치매에서는 신경교세포 섬유성 산성 단백질 수치가 증가하지만 신경교세포 섬유성 산성 단백질 수치의 증가는
혈액 기반 바이오마커는 연구에서 좋은 성과를 거두었지만, 이러한 바이오마커를 임상에 적용하는 데는 몇 가지 과제가 있습니다.
알츠하이머병에 대한 혈액 기반 바이오마커의 성과를 평가하는 연구에는 동반 질환이 없는 것과 같은 특정 기준에 따라 선정된 참여자가
참여했습니다.
중요한 점은, 이 개인들은 뇌 스캔이나 뇌척수액 바이오마커를 사용하여 알츠하이머병에 대한 사전 검진을 받아 연구 그룹으로 분류되었습니다.
인구 내 알츠하이머병 유병률은 훨씬 낮으며, 임상에서 검사를 받은 개인은 연구에 포함된 개인보다 질병 발현에 상당한
차이가 있을 것으로 예상됩니다.
게다가, 관련된 개인 대부분이 백인이었고, 이러한 혈액 기반 바이오마커의 성능은 인종적으로 다양한 인구에서 검증되어야 합니다.
이러한 요소는 실제 상황에서 혈액 기반 바이오마커의 정확도에 부정적인 영향을 미칠 가능성이 있습니다.
이러한 분석의 실제 성능에 대한 우려를 해결하기 위한 진행 중인 연구가 여러 건 있습니다.
예를 들어, 최근
또한 이러한 검정법의 사용과 결과 해석에 대한 지침을 개발할 필요성이 있습니다.
혈장 p-tau 또는 베타-아밀로이드-42/베타-아밀로이드-40 비율을 측정하는 혈액 기반 바이오마커 검사가 많이 있습니다.
이러한 검정법은 다양한 유형의 항체 또는 다양한 측정 방법을
사용하여 매우 다른 결과를 도출합니다.
따라서 이러한 검정의 표준화와 성능 비교가 필요합니다.
더욱이 이러한 검사는 바이오마커 수준의 변화가 질병의 심각도와 확립된 PET 또는 CSF 바이오마커에 어떻게 대응하는지 확인하기 위해 검증되어야 합니다.
쉰들러는 MNT 에 이렇게 말했습니다 . 알츠하이머병에 대한 여러 혈액 검사가 현재
임상적으로 이용 가능하지만 정확도는 매우 다양합니다.
아직 FDA 승인을 받은 검사는 없습니다.
비교적 소수의 의료 서비스 제공자가 알츠하이머병 진단에 바이오마커 검사를 사용한 경험이 있습니다.
알츠하이머병 진단의 주요 영향을 감안할 때, 제공자는 어떤 알츠하이머병 혈액 검사를 신뢰할 수 있는지, 언제 검사를 주문해야 하는지, 결과를 적절하게 해석하는 방법을 알아야 합니다.– 수잔 쉰들러, MD, PhD
마지막으로, 이러한 검사를 임상에 도입하는 데는 실용적이고 물류적인 어려움이 있습니다.
Mayo Clinic의 방사선과 교수인 Clifford Jack 박사는 혈장 바이오마커는
새로운 것이고, 이러한 검사를 광범위한 의료 커뮤니티에 제공하기 위한 인프라가 이제 막 구축되기 시작했습니다.
하지만 접근성은 미래에 문제가 되지 않을 것입니다.
라고 설명했습니다.
2형 당뇨병 관련 뇌 노화를 늦추는 3가지 방법
2형 당뇨병은 심장, 눈, 신장, 심지어 뇌까지 신체의 여러 장기 시스템에 영향을 미칠 수 있습니다.
연구자들은 또한 당뇨병이 뇌 노화를 촉진하여 알츠하이머병의 위험을 증가시킬 수 있다는 증거를 발견했습니다.
하지만 이를 예방할 방법이 있을까요?
그리고 어떻게 예방할 수 있을까요? 이 팟캐스트에서는 당뇨병 관련 인지 저하를 늦추는 데 도움이 될 수 있는 라이프스타일 개입에 대해 논의합니다.
MNT 디자인
추정
전 세계 예측에 따르면 2045년까지
2형 당뇨병은 신체의 여러 장기에 영향을 줄 수 있는 만성 건강 상태로 , 시간이 지남에 따라 많은 심각한 합병증을 유발하며, 가장 두드러지게는 시력 상실, 통증 및 감각 상실(신경
손상으로 인해), 심장병 및 감염을 유발합니다.
알츠하이머병: 새롭게 승인된 약물이 실제로 삶에 변화를 가져오고 있는가?
거의 20년의 침체기를 거친 후, 식품의약국(FDA)은 2021년부터 알츠하이머병 치료를 위한 몇 가지 신약을 승인했습니다.
이러한 약물의 대부분은 뇌의 독성 단백질 응집체를 표적으로 하는 항체 요법입니다.
이러한 약물의
승인은 열광과 논란을 똑같이 불러일으켰습니다.
핵심적인 질문은 여전히 남아 있습니다.
이러한 약물이 실제로 차이를 만들어내고 있을까요? 이 특집에서 우리는 조사합니다.
알츠하이머병은 기억력, 사고력, 그리고 결국 일상 활동을 수행하는 능력이 점진적이고 돌이킬 수 없이 감소하는 신경 퇴행성 질환입니다.
노화는 알츠하이머병 의 주요 위험 요인이며 , 급속한 고령화 인구로 인해 공중 보건 위기가 되었습니다.
2019년에는
이는 이 질병의 진행을 늦추고 질병 진행 경로를 지속 가능하게 변화시키는 질병 개선 치료법의 필요성을 강조합니다.
그러나 최근까지 알츠하이머병에 대한 질병 개선 치료법을 개발하려는 노력은 성공적이지 못했습니다.
알츠하이머병의 질병을 변화시키는 치료법을 개발하기 위한 대부분의 임상 연구는 베타 아밀로이드 단백질을 표적으로 삼는 데 집중되어 왔습니다.
이 단백질의 비정상적인 축적은 일반적으로 이러한 신경퇴행성 질환의 발병으로 이어지는 것으로 간주됩니다.
아밀로이드 베타 단백질 침전물을 표적으로 하는 항체인 아두카누맙이 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다.
그러나 아두카누맙과 관련된 임상 시험은 인지 기능을 지속적으로 개선하는 데 실패했고, 이로 인해 아두카누맙을 생산하는 회사인 바이오젠은 결국 판매를 중단 하겠다고 발표했습니다 .
그 이후로, 다른 두 가지 항아밀로이드 항체인 Biogen의 lecanemab 과 Eli Lily의 donanemab이 3상 임상 시험에서 조기 알츠하이머병 환자의 인지 저하를 늦추는 능력을 보여주었고 FDA 승인을 받았습니다.
수십 년간의 임상 연구가 질병을 개선하는 효과적인 치료법을 개발하는 데 실패한 후, 레카네맙과 도나네맙의 승인은 획기적인 사건으로 여겨졌으며 임상의와 연구자들로부터 큰 호응을 얻었습니다.
그러나 일부 연구자들은 안전 위험과 비용 효율성 부족을 이유로 이러한 항아밀로이드 치료법이 제공하는 임상적 이점이 미미하다는 우려를 제기했습니다.
영국 런던 킹스칼리지의 노인정신과 교수인 Dag Aarsland 박사 는 Medical News Today 에 “임상적, 사회적, 의료적 수준에서 실제로 어려움이 있기는 하지만, 수십 년간의 매우 비용이 많이 드는 부정적인 시험 끝에 마침내 질병 진행을 줄일 수 있다는 확실한 증거를 얻었다는 기회와 획기적인 진전을 잊지 말아야 합니다.
”라고 말했습니다.
마찬가지로, 영국 임페리얼 칼리지 런던의 임상 신경학 교수 인 파레쉬 말호트라 박사 는 이러한 항아밀로이드 치료법의 효능이 낮음에도 불구하고 이러한 약물은
질병 진행의 핵심 메커니즘과 관련이 있는 것으로 보이는 임상적 효과를 보이는 최초의 약물이며, 이러한 약물의 도입으로 치료 개발이 가속화되고 전 세계적으로 가장 흔한 치매 원인인 알츠하이머병에 대한 임상 서비스가 혁신될 수 있다고 언급했습니다.
도나네맙, 레카네맙과 같은 항아밀로이드 항체 치료법의 개발은 아밀로이드 카스케이드 가설 에 근거합니다 .
이 가설에 따르면 베타 아밀로이드 단백질의 축적은 뇌의 다른 변화를 촉발하여 알츠하이머병을 발병하게 합니다.
구체적으로, 베타 아밀로이드 응집체의 형성은 염증, 산화 스트레스 , 신경 세포 손상, 신경 세포 간의 소통을 가능하게 하는 연결인 시냅스 손실, 그리고 궁극적으로 인지 저하 로 이어지는 것으로 간주됩니다 .
이와 일치하게, 베타 아밀로이드 단백질의 축적은 기억과 의사 결정을 비롯한 인지 기능이 저하되기 수년 앞서 나타납니다.
베타-아밀로이드 단백질은 분비효소에 의해 더 큰 아밀로이드 전구체 단백질이 절단된 후 형성됩니다.
베타-아밀로이드 단백질의 각 단위는 단량체라고 하며, 이러한 단량체는 응집되어 올리고머라고 하는 짧은 사슬을 형성할 수 있으며, 올리고머는 2개에서 50개 이상의 단량체 로 구성 되고 가용성입니다.
베타 아밀로이드 단량체는 또한 응집되어 더 크고 가용성인 프로토피브릴과 불용성 섬유를 형성할 수 있습니다.
그런 다음 불용성 섬유가 모여 뉴런 사이의 세포외 공간에 플라그를 형성합니다.
이전에는 아밀로이드 플라크가 독성이 있고 알츠하이머병 발병의 원인이라고 여겨졌습니다.
그러나 지난 20년 동안
베타 아밀로이드 응집물의 축적은 베타 아밀로이드 단백질의 생성이나 제거가 손상되어 발생하는 것으로 생각됩니다.
지난 20년 동안 베타 아밀로이드 생성에 관여하는 효소를 표적으로 삼거나 베타 아밀로이드 응집체의 제거를 용이하게 하는 여러 약물이 개발되었습니다.
그러나 이러한 약물은 심각한 부작용이나 원하는 임상 효과를 내지 못해 FDA 승인을 받는 데 실패했습니다.
항아밀로이드 항체인 도나네맙, 아두카누맙, 레카네맙은 베타-아밀로이드 응집체를 표적으로 삼아 FDA 승인을 받은 유일한 치료법입니다.
이러한 항체는 베타-아밀로이드
단백질의 다양한 유형의 응집체에 대한 친화성이 다릅니다.
도나네맙은 플라크에서만 발견되는 특정 형태의 베타 아밀로이드 에 결합하는 반면, 아두카누맙과 레카네맙은 베타 아밀로이드 올리고머, 프로토피브릴 및 플라크에 결합합니다.
레카네맙
항아밀로이드 항체가 치료 효과를 내는 것으로 추정되는 메커니즘 중 하나는 베타 아밀로이드 응집체에 대한 면역 반응을 활성화하여 제거한다는 것입니다.
항아밀로이드 항체는 또한 플라크를 불안정화하거나 올리고머에 결합하여 중화시킬 수 있습니다.
FDA는 2021년에 아밀로이드 플라크를 제거하는 능력을 바탕으로 알츠하이머병 치료에 대한 아두카누맙 의 가속 승인을 내렸습니다 . 아두카누맙은 뇌의 아밀로이드 플라크를
제거하는 데 성공했지만, 인지 기능에 대한 효과는 임상 시험에서 일관되지 않았습니다.
치료 효과를 뒷받침하는 증거가 부족함에도 불구하고 아두카누맙의 승인은 FDA의 승인 절차에 대한 논란과 약물 처방에 대한 꺼림칙함을 불러일으켰습니다.
그리고 앞서 언급했듯이, Biogen은 2024년부터 아두카누맙의 판매와 개발을 중단했습니다.
대조적으로, 도나네맙과 레카네맙은 모두 질병 진행을 늦추는 동시에 아밀로이드 플라크를 제거하는 능력을 보여주었습니다.
이러한 치료제는 초기 단계의 알츠하이머병이
있는 개인에게 더 효과적이며
FDA는 경미한 인지 장애 나 경미한 알츠하이머병을 포함한 초기 알츠하이머병 환자에게 정맥 주입을 통해 레카네맙과 도나네맙을 투여하도록 승인했습니다 .
레카네맙은 2주마다 투여하는 것이 권장되는 반면, 도나네맙은
4주마다 투여해야 합니다.
도나네맙의 독특한 특징 중 하나는 참가자가 플라크를 완전히 제거한 후 치료를 중단할 수 있다는 것입니다.
아밀로이드 플라크가 축적되는 데는 수년이 걸리며, 개인이
최소한의 추가 치료를 필요로 할 가능성이 있다고 가정합니다.
Lecanemab 및 3상 시험 참가자
그러나 일부 연구자들은 이러한 결과가 적당하지 않다고 주장했습니다.
또한, 위에서 언급한 인지기능의 변화는 임상치매평가박스합(CDR-SB)을 사용하여 측정하였다.
연구자들은 또한 이러한 항아밀로이드 치료법의 영향이 없다는 사실을 지적했습니다.
인지에 대한 보다 객관적인 측정, 예를 들어 미니 정신 상태 검사[MMSE]는 도네넴맙으로 치료받은 개인의 인지 기능 감소가 14.8% 더 느리다고 보고했습니다.
다시 말해,
현재 이용 가능한 증거에 따르면 이러한 항아밀로이드 약물은 임상적 이점이 크지 않을 수 있다고 주장되었습니다.
신시내티 대학의 신경과 교수인 Alberto Espay 박사는 MNT에 다음과 같이 말했습니다.
이러한 약물의 효능은 개선으로 이어지지 않고, 통계적으로 유의미하지만 임상적으로 무의미한 더딘 감소를 의미할 뿐입니다.
Espay 박사는 또한 안전성 문제와 적당한 임상적 이점이 비용이 효능에 비례하지 않는다는 것을 보여준다고 덧붙였습니다.
그러나 임상적으로 의미 있는 효과를 구성하는 것은 여전히
일부 연구자들은 항아밀로이드 항체의 임상적 이점이 아밀로이드 카스케이드 가설의 타당성을 나타낸다고 주장했습니다 . 그러나 다른 연구자들은 이 결론이 성급하며 아직 많은 의문이 해결되지 않았다고 주장했습니다 .
아밀로이드-베타 가설에 따르면, 아두카누맙이 플라크를 제거하는 능력은 알츠하이머병의 진행을 더디게 하는 결과를 가져왔어야 합니다.
그러나 비평가들은 아두카누맙을
사용한 시험에서 임상적 이점을 지속적으로 제공하지 않으면서도 아밀로이드 플라크를 효과적으로 제거했다고 주장합니다.
마찬가지로 도나네맙은 3상 시험에 참여한 환자의 플라크를 약 85% 제거했지만 MMSE 점수를 사용하여 측정한 인지 기능의 감소 속도는 14.8% 더 느렸습니다.
중요한 점은 FDA가 아두카누맙에 대한 승인을 내린 결정이 아밀로이드 카스케이드 가설에 근거했다는 것입니다.
알츠하이머병은 또한 뉴런 내부에 타우 단백질이 축적되는 것과 관련이 있으며, 베타 아밀로이드보다는 타우 축적 정도가 인지 저하의 정도와 관련이 있습니다.
신경학자이자 미국 영양학회 회원인 데이비드 펄머터 박사는 다음과 같이 말했습니다.
베타 아밀로이드를 줄이거나 생성을 줄이는 것에 기반한 약물 개입은 베타 아밀로이드가 알츠하이머병의 생성과 진행에 중심적인 역할을 한다는 생각을 활용하고 있습니다.
이 가설은 널리 반박을 받았습니다.
그리고 이러한 약물의 임상 시험 결과는 최소한의 효능과 상당한 관련 위험을 보여줍니다.
그 결과, 일부 연구자들은 베타 아밀로이드 경로가 알츠하이머병의 발병에 중심적인 역할을 한다는 것을 보여주는 대신, 항아밀로이드 항체의 적당한 효능은 베타 아밀로이드 경로가 다른 경로와 함께 알츠하이머병의 발병에 기여한다는 것을 보여준다고 주장합니다.
이러한 관점에 따르면 환경, 산화 스트레스, 염증, 대사 요인, 아밀로이드 경로와 관련이 없는 유전자를 포함한 복잡한 요인 네트워크가 알츠하이머병의 발병에 역할을 합니다.
또한 이러한 관점에 따르면, 항아밀로이드 치료법은 다른 치료법과 병행하여 알츠하이머병을 치료하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다.
또는 베타 아밀로이드 응집은 다른 손상된 생물학적 경로의 하류 현상 또는 증상일 수 있습니다.
Perlmutter는 [i]t is now clear that the metabolite plaque
formation upstream is central to the activation of the brain's microglial cells, and this phenotypic change both increases beta-amyloid formation while decrease its.”라고 설명했습니다.
또한 미세아교세포 활성화는 신경 세포의 생존력을 위협하고 시냅스 분해로 이어지기도 하는데, 둘 다 알츠하이머병의 핵심적인 특징입니다.
따라서 뇌 대사를 표적으로 삼는 치료법은 GLP-1 작용제를 사용한 예비 연구에서 입증된 바와 같이 알츠하이머병에 상당한
이점을 제공할 가능성이 높습니다.
라고 Perlmutter는 덧붙였습니다.
항아밀로이드 항체 치료로 인한 적당한 임상적 이점은 이러한 치료법의 위험, 비용 및 접근성과 비교 평가되어야 합니다.
부작용은 다음에서 관찰되었습니다.
예를 들어, 항아밀로이드 항체 치료를 받는 환자는 종종 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA)으로 알려진 뇌의 변화를 보입니다.
이러한 변화는 정기적인 후속 자기공명영상(MRI) 검사 중에 관찰되며 뇌 부종(부종) 또는 혈관 파열로 인한 작은 출혈 부위(미세출혈)를 수반합니다.
예를 들어, 레카네맙과 도나네맙으로 치료받은 개인의 21% 와 36.8%가
3상 시험에서 ARIA를 보였습니다.
대부분의 ARIA 사례는 무증상이며 10주 이내에 해소됩니다.
ARIA의 증상성 사례는 일반적으로 경미하거나 중간 정도이지만 발작 및 사망과 같은 심각한 부작용도 보고되었습니다.
예를 들어, 3상 도나네맙 임상 시험 참가자의 약 1.6%
가 ARIA와 관련된 심각한 부작용을 경험한 반면 도나네맙 그룹의 사망률은
이러한 심각한 부작용에 대한 우려 외에도, 경미하거나 중간 정도의 심각도일지라도 아밀로이드 관련 영상 이상의 장기적 영향은 알려져 있지 않습니다.
이러한 항아밀로이드 항체의 주입은 메스꺼움, 발열, 발진 및 현기증과 같은 부작용과도 관련이 있습니다.
이러한 주입 관련 반응은 다음에서 관찰되었습니다.
알츠하이머병 위험 증가와 관련된 유전자인 APOE4 유전자를 하나 이상 보유한 개인은 3상 시험에서 뇌부종 위험이 더 높았습니다.
게다가, 이 약물들은 APOE4 사본이 하나 이상 있는 개인에서 효능이 낮았습니다 . 따라서
개인은 항아밀로이드 치료를 시작하기 전에 유전학적 검사를 받아야 합니다.
항아밀로이드 면역요법은 또한 뇌실, 즉 뇌의 체액으로 채워진 공간의 부피 증가를 동반한 전체 뇌 부피의 감소와 관련이 있습니다.
뇌실 부피의 증가와 전체 뇌 부피의 감소는
그러나 이러한 뇌 부피 변화와 인지 기능 사이에 인과 관계가 있는지는 불분명합니다.
따라서 항아밀로이드 치료 후 이러한 뇌 부피 변화의 영향을 조사할 필요가 있습니다.
흥미롭게도 도나네맙 치료는 학습과 기억에
중요한 역할을 하는 뇌 영역인 해마의 부피 감소가 더 적었 습니다.
알츠하이머병을 앓고 있는 사람 중 레카네맙이나 도나네맙의 임상 시험에 참여할 수 있는 기준을 충족할 가능성이 있는 사람은 전체 인구 중 소수에 불과합니다.
이 연구에 포함된 환자들은 더 젊었고 동반되는 의학적 상태가 거의 없었습니다.
따라서 알츠하이머병과 동반되는 상태를 가진 개인으로 구성된 실제 인구를 치료하면 더 많은 부작용이나 감소된 효능이 발생할 가능성이 높습니다.
부작용을 관리하는 것 외에도, 항아밀로이드 치료의 적격자에 대한 선별검사와 진단은 의료 시스템이 직면한 또 다른 과제입니다.
알츠하이머병을 앓고 있는 대부분의 사람들은 질병의 후기 단계가 되어서야 진단을 받으며, 조기에 진단하려면 영상 검사를 사용하거나 뇌척수액 바이오마커를 측정하여 많은 수의 개인을 선별해야 합니다.
따라서 이 약물이 널리 이용되려면 알츠하이머병 초기 환자를 대상으로 한 선별검사 및 진단, APOE4 유전자 검사 , ARIA 및 주입 관련 반응의 모니터링 및 관리(중증도에 관계 없음)에 상당한 자원 투자가 필요합니다.
영국 알츠하이머 협회 정책 책임자인 Jennifer Keen은 MNT에 다음과 같이 말했습니다 .
새로운 치료의 적격성을 확인하려면 특정 진단 검사가 필요하고, 현재 영국에서 치매를 앓고 있는 사람의 3분의 1은 전혀 진단을 받지 못하고 있습니다.
우리는 진단 인프라와 인력에 대한 투자를 통해 새로운 치료를 받을 자격이 있는 사람들이 가장 효과적인 시기에 치료를 받을 수 있도록 해야 합니다.
이는 알츠하이머 초기 단계인 것으로 보입니다.
Lecanemab 및 Donanemab 주입을 받는 연간 비용은 약
그러나 진단 방법의 발전과 치료 결과를 모니터링하기 위한 새로운 바이오마커의 식별로 인해 비용을 절감하고 항아밀로이드 치료의 접근성을 개선할 수 있는 잠재력이 있습니다.