알츠하이머 새 발병 메커니즘 규명…" 타우단백질 절단이 유발"

알츠하이머병 환자의 체내에서 응집된 단백질을 표현한 이미지. 게티이미지뱅크 제공

국내 연구진이
알츠하이머병의 새로운 발생 메커니즘을 규명했다.

타우단백질에 의한 신경독성 물질의 형성 원리를 기반으로 병이 일어나는 원인을 밝힌 것이다.
가장 흔히 발생하는
알츠하이머병은 앞서
타우단백질이나 아밀로이드베타 단백질의 응집이 신경독성의원인이 된다고 알려졌지만 근본적인 발병 메커니즘은 명확히 확인되지 않았다.

서울대는 이민재 의과대학 교수 연구팀이 정상적인
타우단백질의 내부 절단으로 생성된 ‘응집 코어’를 알츠하이머 치매의 핵심 병인으로 지목했다고 4일 밝혔다.
연구 결과는 국제학술지 ‘어드밴스드 사이언스’에 지난달 18일 게재됐다.

연구팀은
알츠하이머병 환자 뇌에서 추출한
타우단백질의 고해상도 구조에 주목했다.
신경독성 물질 형성을 촉진하는 핵심 영역(응집 코어)에 초점을 맞췄다.

타우단백질의 섬유화 과정을 자세히 알아보는 데 나섰다.

분석 결과
타우단백질의 일부분은별도의 처리 없이 생리적 환경 조건에서 자발적으로 신경 독성물질을 형성할 수 있는 것으로 확인됐다.
정상
타우단백질까지 신경 독성물질로 전환시킬 수 있는 능력을 갖추고 있었다.
독성물질이 발생하는 원인은단백질의 절단으로 인한 응집코어가노출됐기 때문이었다.

연구팀은
타우단백질의 절단으로 생성된 신경독성 물질이 신경세포에 침투하는 경로와 추가적인 응집을 유도하는 과정, 신경세포의 시냅스 가소성을 떨어뜨리는 현상 등을 규명해세포 수준에서
타우단백질이 병을 일으키는 과정을 확인할 수 있었다.
실제
타우단백질의응집 코어를 생쥐의 뇌실 내 해마에 주입하자 신경세포 사멸과 신경염증 반응이 일어났다.
기억력 감퇴 등 알츠하이머성 치매와 유사한 행동학적 변화가 생겼다.
연구팀은 이 분자 및 세포 수준에서 규명한
타우단백질 조각의 병리 기전이 동물모델에서재현된다는 것도 확인했다.

연구를 주도한 이민재 교수는 “새로운
타우단백질의 섬유화 및 신경독성 생성 원리를 분자와 세포, 그리고 동물모델 수준으로 밝혀냈다”며 “후속 연구를 통해
알츠하이머병의 새로운 치료 방법을 제시하는 데 기여할 것”이라고 말했다.

타우단백질의 절단으로부터 시작되는 알츠하이머성 치매의 발병 모델. 서울대 제공

에스프레소, 알츠하이머 예방 원리 밝혔다

이탈리아 베로나대

알츠하이머병 예방효과가 있는 것으로 알려진 커피. 게티이미지뱅크 제공

커피에 담긴 화합물이
알츠하이머병을 예방하는 원리가확인됐다.
에스프레소에 함유된 화합물이
알츠하이머병의 원인 중 하나로 지목되는
타우단백질의 엉킴을 억제하는 것으로 나타났다.
앞선 연구들에선 하루 적당량의 커피 섭취가
알츠하이머병을 예방하는 데 도움이 된다는 것이확인됐지만 구체적으로 커피의 어떤 성분이 예방효과를 갖는지는 알려지지 않았다.

마리아피나 드오노프리오 이탈리아 베로나대 교수 연구팀은 특정 커피 추출물과
타우단백질을 함께 배양한 결과
타우단백질의 엉킴현상이 나타나지 않았다는 연구 결과를 19일 국제학술지 '농업과 식품화학'에 발표했다.

에스프레소 등 커피류가
알츠하이머병을 예방할 수 있다는 사실은 그동안 여러 연구에서 확인됐다.
2019년 오스트리아 빈대 연구팀은 96명의 참가자들에게 8주간 아라비아 커피를 제공한 결과
알츠하이머병으로 인한 기억손상에 관여하는 DNA 손상이 현저하게 줄었다는 연구 결과를 발표했다.
2020년 호주 에디스코완대 연구에 따르면 10년 이상 주기적으로 커피를 섭취한 성인은
알츠하이머병의 원인 중 하나인 아밀로이드베타 단백질의 축적이 상대적으로 적게 발생하는 것으로 나타났다.

연구팀은 커피의 어떤 성분이
알츠하이머병을 예방하는지 확인하기 위해 일반적인 가게에서 유통되는 원두에서 에스프레소 샷을 추출했다.
핵자기공명분광법(NMR)을 사용해 에스프레소 샷의 화학적 구성을 확인했다.
원자 핵스핀의 공명 세기를 측정하는 NMR은 약물 등 화합물의 구조를 분석하는 데 사용된다.

연구팀은 커피 추출물 중 카페인, 트리고넬린, 제니스테인, 테오브로민에 주목했다.
염기성 유기화합물인 트리고넬린은 볶은 커피의 돌연변이유발 활성과 관계가 있다.
아이소플라본 화합물의 하나인 제니스테인은 항산화 특성이 있다.
초콜릿에도 함유된 테오브로민은 아데노신의 신호를 차단해 뇌를 각성시키는 효과가 있다.

연구팀은 각 추출물과
타우단백질을 최대 40시간 함께 배양했다.
분석 결과 각 추출물의 농도가 높을수록
타우단백질의 엉킴이 억제되는 것으로 나타났다.
또모든 추출물을 함께 배양한
타우단백질에선 뇌 신경세포에 영향을 미치는 독성이 발생하지 않았다.

타우단백질이 엉키면서 생기는 독성은
알츠하이머병을 유발시키는 직접적인 원인으로 분석된다.

별도의 실험에서연구팀은 커피 추출물이 섬유상에 형성되는 분자의 모양이 실같이 가느다란 형태의
타우단백질과 매우 빠르게 결합할 수 있는 것을 확인했다.

3번째 알츠하이머 신약 '
도나네맙', 인지력 저하 35% 늦춰

일라이릴리, 임상 3상 시험 결과 발표…전문가들 "신속한 승인 심사 이뤄져야"

알츠하이머병 환자의 손상된 뇌세포를표현한 이미지. 게티이미지뱅크

알츠하이머병 신약으로 주목받는 미국 제약사 일라이 릴리의 '
도나네맙'이 초기
알츠하이머병 환자에게서 인지력 저하를 지연하는 데 높은 효과를 보였다는임상시험 결과가 나왔다.
'아두카누맙'과 '레카네맙'에 이어 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받은 세 번째
알츠하이머병 신약이 될지 의학계 관심이 모인다.

일라이 릴리의 존 심스 박사 연구팀은
알츠하이머병 초기 증상과 아밀로이드베타·
타우단백질 병증이 있는 환자 1736명을 대상으로 실시한 임상 3상 시험에서
도나네맙을 복용한 실험군이
타우단백질 수치 중간 이하 환자에서 위약 투여군보다 인지력 저하를 35% 늦추는 것으로 나타났다는 연구결과를 17일 국제학술지 '미국의사협회지(JAMA)'에 발표했다.

연구팀에 따르면 76주간 진행된 임상시험 결과
도나네맙은
알츠하이머병진행을 지연시키는 효과도확인됐다.

알츠하이머병 초기 단계 실험 참가자 중
도나네맙을 복용한 사람들 중 47%는 1년 후 병이 진행되지 않았다.
위약을 복용한 실험 참가자 중에서 병이 진행되지 않은 비율은 29%에 그쳤다.

알츠하이머병의 원인 중 하나로 지목되는 아밀로이드베타 단백질을 제거하는 효과도 나타났다.

도나네맙을 복용한 실험군은 뇌에 축적된 이 단백질이 최대 90%가 제거됐다.
축적된 단백질량이 안전권에 들어선 뒤 위약을 복용하게 한 뒤에도 축적되는 속도가 늦춰졌다.

알츠하이머병 초기 단계에 가까울수록 더 큰 효과를 볼 수 있었다.
경미한 인지 장애를 가질수록 인지력 저하가 지연되는 정도가 컸다.

도나네맙을 복용한 실험군 중에서도 상대적으로 경증인 참가자는 인지력 저하가 60%까지 늦춰졌다.

도나네맙은 이번 임상시험에서 아두카누맙과 레카네맙에 비해 아밀로이드베타 단백질 덩어리(플라크)를 더 효과적으로 제거하고 혈중 타우 단백질 농도도 낮추는 것으로 나타났다.
다만 뇌의 중요 부위에서
알츠하이머병의 원인 중 하나로 여겨지는 타우 단백질의 농도를 줄이지는 못했다.

부작용이 발생한 사례도 있었다.

도나네맙을 투여한 실험군 중 3명은 사망했다.
3.7%는 뇌부종과 미세 출혈 등
아밀로이드 관련 이상 증상(ARIA) 부작용이 발생했다.
부작용 위험은
알츠하이머병과 관련한 'APOE4' 유전자가 있는 사람에게서 더 높았다.

이번 임상시험 결과를 접한 의학계 일각에선 규제당국이
도나네맙의 허가에 서둘러야 한다는 목소리가 나온다.
신약 복용을 원하는
알츠하이머병 환자를 위해 신속한 심사절차 돌입이 필요하다는 것이다.

수잔 콜하스 영국 알츠하이머 연구소 연구 및 파트너십 책임자는 "
알츠하이머병 치료제의 혜택을 받을 수 있는 사람들이 어려움을 겪지 않도록 신속한 규제 결정을 내려야 한다"고 전했다.
현재
도나네맙은 FDA에 승인이 신청된 상태다.
결과는 연말께나올 전망이다.

"알츠하이머 원인은 바이러스"…힘 키우는 '감염설'

알츠하이머병은 점진적으로 치매를 일으키는 퇴행성 뇌질환이다.
게티이미지뱅크

알츠하이머 치매(
알츠하이머병)는뇌에
아밀로이드 베타 단백질이 축적되면서 발생하는 퇴행성 뇌질환으로 알려져 있다.
뇌에 쌓이는 특이 단백질이 치매를 일으킨다는 것이다.
하지만 최근에는 바이러스나 미생물 감염이
알츠하이머병을 유발할 수 있다는 '감염설'을 뒷받침하는 근거가 속속 제시돼 주목된다.

19일(현지시간) 영국 일간지 가디언에 따르면 다반제르 디바난드 미국 컬럼비아대 의대 교수는 헤르페스 바이러스가
알츠하이머병을 유발할 수 있다고 주장했다.
그는 "35년 전부터 헤르페스 바이러스와
알츠하이머병 사이 연관성을 연구하고 있다"며 "둘 사이 연관이 있다는 간접적인 증거들이 밝혀져 있다"고 말했다.

헤르페스 감염자들이
알츠하이머병에 걸릴 위험이 높다는 사실은 그간 일련의 연구를 통해 입증됐다.
헤르페스는 바이러스 감염으로 피부 또는 점막에 크고 작은 물집이 생기는 피부병을 말한다.

2020년 미국 터프트대 연구팀은 헤르페스 바이러스가
아밀로이드 베타를 형성한다는 사실을 실험적으로 증명해 국제학술지 '사이언스 어드밴시스'에 발표했다.
지난해 8월에는 대상포진 바이러스가 잠복해 있던 헤르페스 바이러스를 자극해
알츠하이머병을 유발하도록 한다는 연구 결과도 나왔다.
디바난드 교수는 "2018년 대만 연구팀이 헤르페스에 걸린 사람들이 항바이러스제 치료를 받았을 때 치매 위험이 9분의 1로 줄어든다는 사실을 밝혔다"고 말했다.

오랫동안
알츠하이머병의 원인으로는 '
아밀로이드 베타' 단백질이 지목돼 왔다.

아밀로이드 베타가 뭉친 플라크(덩어리)가 형성되면 뇌 내부에 염증을 일으키고 뇌 세포를 사멸시킨다는 것이다.
우울증이나 운동 부족, 식습관 등이
알츠하이머병 발병 위험을 높인다고 알려져 있지만 정확한 원인은 알려지지 않았다.

바이러스가
알츠하이머병을 일으키는 원인이라는 일명 '감염설'은 바이러스가
아밀로이드 베타 플라크가 형성되는 이유일 수 있다는 주장이다.
디바난드 교수를 비롯해 이런 주장을 펼치는 연구자들은 바이러스와 미생물이 숙주의 몸속에서 잠복기를 가지기 때문에 가능한 일이라고 설명한다.
바이러스가 비활성화된 상태로 몸 안에 잠복하다가 나이가 들어 면역 체계에 문제가 생긴 뒤에 활성화돼 질병의 원인이 된다는 것이다.

미생물이 신경 퇴화를 유발해
알츠하이머병으로 이어진다는 주장도 있다.
폐질환을 일으키는 클라미디아 뉴모니애(Chlamydia pneumoniae), 라임병의 원인으로 알려진 보렐리아 버그도르페리(Borrelia burgdorferi) 등이
알츠하이머병을 유발하는 방아쇠 역할을 할 수 있다는 말이다.

뇌 세포에
아밀로이드 베타 단백질이 축적된 모습을 시뮬레이션했다.
게티이미지뱅크

'감염설'은 그간
아밀로이드 이론과 대척점에 있다고 생각돼 왔지만 최근에는 두 이론이 상호보완적일 수 있다는 주장도나오고 있다.

아밀로이드 베타를 표적으로 하는 치료제의 효능이 신통치 않다는 것을 근거로
아밀로이드 베타가 근본 원인이 아닐 수 있다는 의문이 제기된다.
지난해 미국 식품의약국(FDA) 승인된 첫
알츠하이머병 치료제인 '레카네맙'도
알츠하이머병을 치료하기보다는 진행을 늦추는 데 그쳤다.

감염설을 주장하는 연구자들은 그간
알츠하이머병을 유발하는 '악당'으로 생각되던
아밀로이드 베타가 사실은 외부 감염원에 대항하기 위한 뇌의 방어 메커니즘이라고 설명한다.
루돌프 탄지 미국 하버드대 의대 교수는 15년 전 아밀로이드에 항균 특성이 있어 침입하는 감염원으로부터 뇌를 보호하는 역할을 한다는 사실을 밝혀냈다.
그는 "미생물이 몸에 침입하면
아밀로이드 베타가 미생물과 결합한다"며 "
알츠하이머병 환자에게서 발견되는 플라크도 뇌를 보호하기 위한 방어기작으로 믿고 있다"고 말했다.

탄지 교수는
알츠하이머병에 대해 "정상적인 상황에서는 감염원 침입으로 형성된 플라크를 면역세포가 제거하지만 노화 과정을 거치며 이런 시스템이 망가지면 남아있는 플라크가 해를 끼치게 되는 것"이라고 말했다.

감염이
알츠하이머병을 유발하는 주된 원인이라면
아밀로이드 베타를 표적으로 하는 현재의 치료제 개발 방향도 바뀔 필요가 있다.
탄지 교수는 "바이러스 감염이 플라크 형성을 주도했다면
알츠하이머병 증상이 나타나기 30년 전에서부터 원인을 찾아야 할 수도 있는 일"이라고 말했다.

만약
알츠하이머병을 앓는 일부 환자에게서라도 바이러스나 미생물이 원인이라는 사실이 드러나면 훨씬 실용적인 접근도 가능해질 전망이다.
헤르페스 바이러스에 감염된 모든 사람에게 항바이러스제를 사용하도록 하거나 대상포진을 유발하는 바이러스에 대해 예방 접종을 권장할 수도 있다.
지난해 8월 영국 옥스퍼드대 연구팀은 대상포진 백신을 접종하면
알츠하이머병 발병 위험이 줄어든다는 연구 결과를 발표했다.

디바난드 교수는 헤르페스 항바이러스제가 초기
알츠하이머병 환자의 질병 진행을 늦출 수 있는지 확인하기 위한 임상시험을 추진하고 있다.
2024년 초까지 임상시험을 마칠 계획이다.

3번째 알츠하이머 신약 '
도나네맙', 인지력 저하 35% 늦춰

일라이릴리, 임상 3상 시험 결과 발표…전문가들 "신속한 승인 심사 이뤄져야"

알츠하이머병 환자의 손상된 뇌세포를표현한 이미지. 게티이미지뱅크

알츠하이머병 신약으로 주목받는 미국 제약사 일라이 릴리의 '
도나네맙'이 초기
알츠하이머병 환자에게서 인지력 저하를 지연하는 데 높은 효과를 보였다는임상시험 결과가 나왔다.
'아두카누맙'과 '레카네맙'에 이어 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받은 세 번째
알츠하이머병 신약이 될지 의학계 관심이 모인다.

일라이 릴리의 존 심스 박사 연구팀은
알츠하이머병 초기 증상과 아밀로이드베타·
타우단백질 병증이 있는 환자 1736명을 대상으로 실시한 임상 3상 시험에서
도나네맙을 복용한 실험군이
타우단백질 수치 중간 이하 환자에서 위약 투여군보다 인지력 저하를 35% 늦추는 것으로 나타났다는 연구결과를 17일 국제학 지 '미국의사협회지(JAMA)'에 발표했다.

연구팀에 따르면 76주간 진행된 임상시험 결과
도나네맙은
알츠하이머병진행을 지연시키는 효과도확인됐다.

알츠하이머병 초기 단계 실험 참가자 중
도나네맙을 복용한 사람들 중 47%는 1년 후 병이 진행되지 않았다.
위약을 복용한 실험 참가자 중에서 병이 진행되지 않은 비율은 29%에 그쳤다.

알츠하이머병의 원인 중 하나로 지목되는 아밀로이드베타 단백질을 제거하는 효과도 나타났다.

도나네맙을 복용한 실험군은 뇌에 축적된 이 단백질이 최대 90%가 제거됐다.
축적된 단백질량이 안전권에 들어선 뒤 위약을 복용하게 한 뒤에도 축적되는 속도가 늦춰졌다.

알츠하이머병 초기 단계에 가까울수록 더 큰 효과를 볼 수 있었다.
경미한 인지 장애를 가질수록 인지력 저하가 지연되는 정도가 컸다.

도나네맙을 복용한 실험군 중에서도 상대적으로 경증인 참가자는 인지력 저하가 60%까지 늦춰졌다.

도나네맙은 이번 임상시험에서 아두카누맙과 레카네맙에 비해 아밀로이드베타 단백질 덩어리(플라크)를 더 효과적으로 제거하고 혈중 타우 단백질 농도도 낮추는 것으로 나타났다.
다만 뇌의 중요 부위에서
알츠하이머병의 원인 중 하나로 여겨지는 타우 단백질의 농도를 줄이지는 못했다.

부작용이 발생한 사례도 있었다.

도나네맙을 투여한 실험군 중 3명은 사망했다.
3.7%는 뇌부종과 미세 출혈 등
아밀로이드 관련 이상 증상(ARIA) 부작용이 발생했다.
부작용 위험은
알츠하이머병과 관련한 'APOE4' 유전자가 있는 사람에게서 더 높았다.

이번 임상시험 결과를 접한 의학계 일각에선 규제당국이
도나네맙의 허가에 서둘러야 한다는 목소리가 나온다.
신약 복용을 원하는
알츠하이머병 환자를 위해 신속한 심사절차 돌입이 필요하다는 것이다.

수잔 콜하스 영국 알츠하이머 연구소 연구 및 파트너십 책임자는 "
알츠하이머병 치료제의 혜택을 받을 수 있는 사람들이 어려움을 겪지 않도록 신속한 규제 결정을 내려야 한다"고 전했다.
현재
도나네맙은 FDA에 승인이 신청된 상태다.
결과는 연말께나올 전망이다.